超极化*Xe的制备方法技术

一种超极化［１２９］↑Ｘｅ的制备方法，包括ａ）制备一种氙、添加剂和自由基的混合物ｂ）根据ＤＮＰ方法超极化所述的混合物，获得超极化的［１２９］↑Ｘｅ，以及ｃ）任选地将所述的氙从该混合物的其它组分中分离出来。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种超极化129Xe的制备方法，以及一种对比剂的制备方法。129Xe在室温下是一种气体。所述的原子核具有1/2的自旋量子数，以及中等大小的-1.347494核磁子的核磁矩。它可以被肺吸收并被吸入到血液或组织中。现已知道，它在体内可以通过磁共振成像(MRI)进行成像。然而，由于气相要比凝聚相(例如血液，组织)的生物材料的密度(摩尔/升)低约1000倍，因此其质子的核磁共振(NMR)信号要比凝聚相生物材料中质子的核磁共振信号弱很多。为了突破这点，制备了超极化129Xe。在这种情况下，核磁化，其取决于MRI的敏感性，可以增加5个数量级，使129Xe的对比度即使在气相中也要比在平衡室温凝聚相中的质子更大。因为旋转是1/2的，因此超极化129Xe的非平衡高度极化状态的停留时间，通常被称为自旋-晶格松弛时间T1，即使在体温下也是足够的长，这样可以保持足够长时间的超极化状态以便获得对比度改善的MR成像。因此，超极化129Xe气体作为一种可吸入对比剂用于肺部的磁共振成像引起了广泛地兴趣。W.Happer等人，Phys.Rev.A29，3092(1984)描述了使用光泵激光技术制备超极化129Xe的方法。由于在低密度气相中获得极化，因此这种方法的缺点是生产效率低。因此，仅仅可以获得每小时几升的速率。WO-A-99/35508公开了使用“强力”方法或动态核极化(DNP)方法在固态中进行氙超极化的方法。WO-A-00/23797公开了固态氙的另一种超极化方法，例如用顺磁性氧分子掺杂氙，用电离辐射照射氙，或者用封装在聚合物中的磁化小颗粒进行分散，其中聚合物被放在氙中。现在令人吃惊地发现，在固态氙状态的DNP超极化中存在一种添加剂显著地增加了极化。本专利技术提供一种制备超极化129X的方法，包括a)制备一种氙、添加剂和自由基的混合物b)根据DNP方法超极化所述的混合物，获得超极化的129Xe，以及c)任选地将所述的氙从该混合物的其它组分中分离出来。在第一步a)中，制备得到一种氙、添加剂和自由基的混合物。根据本专利技术，氙可以以天然形式使用，即若干同位素包括131Xe(21.2％)和129Xe(26.4％)的混合物。或者，可以使用富集129Xe的氙。根据本专利技术，术语“添加剂”还包括添加剂的合适混合物。优选地，在本专利技术的方法中，至少一种溶剂或溶剂的混合物被用作添加剂。更优选地，使用至少一种溶剂或溶剂的混合物，所述的溶剂或溶剂的混合物具有良好的玻璃形成性质，例如单链醇如乙醇或丙醇或乙二醇，和/或具有亲脂性质，例如甲苯或甲基环己烷。进一步优选的是含高含量NMR活化核例如1H、19F、31P等等的溶剂或溶剂的混合物。特别优选地，所述的添加剂是至少一种选自直链或分枝C6-C12-烷烃、C5-C12-环烷烃、脂肪醇、脂肪酸酯、取代苯衍生物如甲苯或二甲苯、单-或多氟化溶剂如十四氟己烷或六氟异丙醇、单链醇如乙醇、丙醇或丁醇和乙二醇中的溶剂。最优选的添加剂是环戊烷、甲苯、二甲苯、乙醇、丙醇和2-丁醇。在一种优选实施方案中，对添加剂这样进行选择，使得存在这样一种温度/压力范围，其中添加剂和氙同时处于液态。这样的添加剂的例子合适地是丙醇和乙醇。在一种更优选的实施方案中，氙和添加剂混合物中氙的数量尽量保持较低，因为当氙和添加剂混合物中氙的浓度增加时，所获得的129Xe极化降低。但是，由于NMR信号的强度由极化作用(随稀释而增加)和129Xe自旋数目(随稀释减少)确定，当选择用于DNP极化的氙的数量时，必须进行平衡这两种因素。步骤a)混合物中的自由基可以是一种稳定的自由基如硝基氧(nitoxide)或三苯甲基的自由基，或者是一种就地从一种稳定的自由基前体通过自由基生成步骤制得的自由基，该自由基是在超极化步骤b)之前不久制得的，或者通过使用电离辐射方法制得的自由基。合适的自由基是有机自由基例如三芳基甲基、硝基氧自由基例如porphyrexide、TEMPO、TEMPONE和TEMPOL(参见下文)、氧中心自由基例如galvinoxyl(参见下文)、碳中心自由基例如三苯甲基和烯丙基、具有未成对电子的金属离子例如Cr(V)，例如BHHA-Cr(V)和EHBA-Cr(V)(参见下文)、Mn(II)例如MnCl2、Tm(II)、Yb(III)、Nd(III)、V(IV)、Ni(II)和Fe(III)离子，辐射产生的自由基中心和双自由基，例如描述在WO-A-88/10419、WO-A-90/00904、WO-A-91/12024、WO-A-93/02711和WO-A-96/39367中的那些。优选的自由基是溶于添加剂和/或液态氙的那些。特别优选的自由基是三苯甲基和硝基氧自由基，例如特戊基-特丁基硝基氧。 在一种优选实施方案中，在一个合适的反应容器中，优选通过使用一个液氮浴池，氙气被压缩到添加剂和自由基的顶端。随后，将反应容器密封，升温直到组分为液态为止。将添加剂和自由基与液态氙混合，直到获得一个均匀的混合物为止。均匀混合物的生成可以通过若干本领域已知的几种方法获得，例如搅动、摇晃、搅拌等等。然后，例如在液氮浴池中，将所得混合物快速冷却，所得固体用来进行超极化。在第二步骤b)中，步骤a)的混合物根据DNP方法进行超极化，以获得超极化的129Xe。合适地，将该混合物例如在液氮中冷却，以便获得一种固体，其可以用于DNP超极化。DNP机理包括奥氏效应(Overhauser effect)、所谓的固体效应和热混合效应。在DNP处理期间，通常以微波辐射的形式提供能量。根据自由基的性质和/或所使用的微波辐射的频率，存在一个从自由基的未成对电子极化转移到129Xe和/或添加剂的NMR活化核的过程。如果添加剂的NMR活化核被极化，那么这种极化随后可以通过一种合适的交叉极化顺序转移到129Xe。DNP方法可以使用一个中等或高的磁场以及一个非常低的温度，例如在液氦中和约1T或以上的磁场中进行DNP处理。所述的温度应非常低，例如100K或更少，优选4.2K或更少，更优选1.5K或更少，尤其优选1K或更少，更尤其优选100mK或更少。所使用的磁场强度应尽可能地高，合适地高于0.1T，优选高于1T，更优选5T以上，尤其优选15T及以上，最优选20T及以上。或者，可以使用中等的磁场和任何温度，其可以获得足够的提高。优选地，极化应1％或以上，更优选10％和以上，尤其优选25％和以上，最优选50％和以上。超极化后，通过简单地加热混合物，直到氙为气态，在一个合适的容器中收集该气体，这样氙可以从混合物的其它组分中分离开来。对混合物加热可以采用不同的方法，例如将混合物与一个热的液体例如水接触，或者使用激光或微波能量对混合物进行融化。溶解和融化超极化固体样品的方法描述在WO-A-02/37132和WO-A-02/36006中。任选地，获得的氙气可以再次进行压缩，以获得“氙冰”，其可以使用永磁铁和液氮槽进行运输。优选地，运输的磁场强度应尽可能高，合适地为10mT以上，优选0.1T以上，更优选0.2T以上，尤其优选0.3T以上。运输的温度应低于氙的沸点，例如大气压力时应低于166.05K。作为对比剂使用时，该压缩氙在使用前可以方便地进行加热。因此，本专利技术的另一方面是一种制备对比剂的方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·H·阿登克耶尔拉森，L·汉松，H·约翰尼松，R·赛尔文，L·G·维斯特兰德，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：