用碱使增溶视黄类化合物在溶剂中的化学稳定方法技术

在一种包含至少一种视黄类化合物、一种主溶剂和一种助溶剂的医药组合物内增溶视黄类化合物的化学稳定方法，其特征在于一种碱是为使该视黄类化合物成盐而添加的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过添加一种能使视黄类化合物成盐的碱而使医药组合物内的增溶视黄类化合物化学稳定的方法，并涉及用这种方法得到的水性组合物。已知某些视黄类化合物是不容易溶解的，而且在医药组合物或化妆学组合物内缺乏化学稳定性(Szuts“solubility of retinoids inwater”，Arch.Biochem.Biophys.1991，287297-304)。这个问题的一种可能解决方案是以分散形式掺入该有效成分以使其增溶。然而，分散的有效成分，与增溶的有效成分相比，是不容易从局部配方中释放出来的。因此，为了增加该有效成分的释放，已经证明有利的是努力以增溶形式配制该有效成分。进而，一种成品，尤其在医药组合物或化妆品组合物的情况下，必须在其整个寿命期间保全准确的物理化学基准，使得能保证其医药品质或化妆品质。在这些基准当中，流变学性能必须得到保全。它们定义了该组合物施用时的行为和质地，以及该主成分的释放性能。具体地说，该视黄类化合物作为凝胶或水包油型乳状液的配方有利于局部处理例如痤疮治疗，尤其因为它避免了在皮肤上留下油腻感觉。作为油包水型乳状液的配方对于牛皮癣的治疗来说可能是较好的。现在，按照本专利技术的视黄类化合物，在油性溶剂介质中以及在与凝胶型或乳状液型的局部组合物的配方兼容的水性溶剂中，是不容易溶解且缺乏稳定性的。在题为“含有在水中不稳定或贫溶的药物的医药组合物及其制备方法”的专利申请WO 85/02767中，Janssen Pharmaceutica公司指出，“如果该分子有酸性基或碱性基，则有可能通过生成一种盐来提高其在水中的溶解度，但这引起药效降低或化学稳定性降低”。因此，根据这项先有技术，并不鼓励业内技术人员使其有效成分成盐，以期给它们以化学稳定性。现在，令人惊讶的是，本申请者已经发展了一种添加能使其成盐的碱的增溶视黄类化合物化学稳定方法，所述视黄类化合物变得在凝胶型或乳液型水性组合物内可溶和化学稳定的。用按照本专利技术的方法得到的组合物包含至少一种因此而具有良好化学稳定性的增溶视黄类化合物，即它并不显示出该有效成分在4～40℃的温度随时间推移而降解；该组合物进一步具有良好物理稳定性，即它并不显示出在4～40℃温度粘度随时间推移而下降，而且并不显示出在高温下随时间推移而相分离或渗出。令人惊讶的是，本申请者已经发现一种通过添加一种碱而使其在水性组合物中原位成盐从而提供该增溶视黄类化合物的优异化学稳定作用的方法。因此，本专利技术涉及一种通过添加一种碱的增溶视黄类化合物在水性组合物内的化学稳定方法。本专利技术进一步涉及用本专利技术方法得到的水性组合物，包含在一种生理上可接受介质中至少一种视黄类化合物和至少一种能使该有效成分成盐的碱，使得有可能使其增溶并给它以化学稳定性。有利地是，按照本专利技术的水性组合物包含一个含有视黄类化合物、助溶剂和能使该视黄类化合物成盐的碱的有效相，一个含有水和任选地另一种溶剂、凝胶化剂和乳状液情况下的乳化剂的水相，和一个在乳状液的情况下也可以含有乳化剂和添加剂的油相。“按照本专利技术的水性组合物”要理解为系指一种含有理想地超过50％的高百分率水的组合物。按照本专利技术的组合物、更准确地说该有效相含有至少一种视黄类化合物、一种视黄类化合物前体或一种视黄类化合物衍生物。“视黄类化合物”(retinoid)要理解为系指任何一种含有能与碱生成盐的基团、能与RAR和/或RXR受体结合的化合物。“视黄类化合物前体”要理解为系指其瞬间生物学前体或底质以及其化学前体。“视黄类化合物衍生物”要理解为系指其代谢生物及其化学衍生物两者。该视黄类化合物较好是一种炔丙醇衍生物、特别好地是下式的一种外消旋化合物或对映异构体之一 即2-羟基-4-苯甲酸、S-(+)-2-羟基-4-苯甲酸或R-(-)-2-羟基-4-苯甲酸。为了本专利技术之目的，可以使用这些化合物中的单个对映异构体或其混合物，包括外消旋混合物。当然，按照本专利技术的组合物中视黄类化合物的数量将更具体地取决于所涉及的视黄类化合物和所希望的治疗的质量。以该组合物的总重量为基准，较好的视黄类化合物浓度在0.0001～20wt％之间。按照本专利技术的组合物的有效相也含有乙二醇型助溶剂或其它与该水性介质有亲合性的助溶剂。这些充当助溶剂的亲水溶剂也使得可以减少碱的数量，从而与无二醇组合物的pH相比能降低pH。因此，所得到的pH更接近于皮肤的pH。进而，已知二醇能改善有效成分的穿透作用。可以提到的助溶剂的非限制性实例是PEG-6三(辛酸/癸酸)甘油酯(Softigen 767)、壬基酚聚氧乙烯(10)醚(Renex 690)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯(Tween 60)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯(Polysorbate 60)、Cremophore RH 60、PEG-35蓖麻油、Arlasolve、二甲基异山梨醇、Labeasol，PEG-8三(辛酸/癸酸)甘油酯，苯氧乙醇，或二醇例如丙二醇、二聚丙二醇、丁二醇、聚乙二醇400(PEO-400)和乙基二甘醇醚。按照本专利技术的较好助溶剂是丙二醇和二聚丙二醇。在按照本专利技术的组合物中助溶剂的浓度是5～50％、较好10～20％。按照本专利技术的组合物的有效相含有至少一种能使该视黄类化合物成盐的碱。可以提到的碱的非限定性实例是无机碱例如氢氧化钠(NaOH)或氢氧化锂(LiOH)，有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺或缓血酸胺、氨水(NH4OH)、碱性氨基酸例如L-赖氨酸、L-精氨酸、L-鸟氨酸或甘氨酸、或各种碱例如D-葡糖胺或N-甲基葡糖胺。按照本专利技术的组合物的较好碱是氢氧化钠或L-赖氨酸。以该视黄类化合物为基准，该碱较好以0.5～10摩尔当量范围内的浓度使用。该视黄类化合物是在该碱的存在下增溶和成盐的，即a)在该助溶剂和该碱组成的有效相中，简单地通过磁力搅拌，b)在该溶剂、助溶剂和碱组成的水相中，该水相也可以含有添加剂例如本专利技术正文中所述的那些。按照本专利技术的组合物的水相含有一种溶剂例如水、一种鲜花香水如矢车菊水、或一种天然热水或矿物质水，选自诸如Vittel水、Vichy源水、Uriage水、Roche Posay水、Bourboule水、Enghien-les-Bains水、Saint Gervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyeac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、Saint Christau水、Fumades水、Tercis-les-Bains水、Avène水和Aix-les-Bains水，一种醇如乙醇，或另一种亲水溶剂。较好的溶剂是水，是以较好50％以上、尤其好75％以上的浓度以凝胶形式存在的。按照本专利技术的组合物较好是以水凝胶的形式存在的。“水凝胶”要理解为系指一种在水相中含有从胶体状悬浮液(凝胶化剂)形成的一种粘弹体的组合物。可以提到的凝胶化剂的非限定性实例是Carbopol型(供应商NOvéon)或Sepigel 305型(供应商SEPPIC)的丙烯酸类衍生物，Natrosol型(供应商Aqualon)或Methocel型(供应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·费兰迪斯，S·奥尔索尼，L·弗勒东，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：