吡唑类化合物及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有式(I)结构的吡唑类化合物，其还包含其立体异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类化合物及其药物组合物可有效抑制野生型及突变型TRK激酶均具有优异的抑制活性，尤其是对突变型抑制活性显著优于现有TRK激酶小分子抑制剂。应用广泛，可制备为治疗和/或预防野生型和突变型TRK激酶介导的相关疾病的药物，尤其为治疗突变型，解决现有药物的耐药问题提供了具有前景的候选药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种吡唑类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为原肌球蛋白激酶trk抑制药物的吡唑类化合物及其药物组合物和应用。

技术介绍

1、原肌球蛋白相关激酶(trk)为广谱抗肿瘤药物的靶点，作为一类由神经生长因子激活的酪氨酸激酶，属于跨膜受体蛋白，家族包括trka、b和c三个亚型，分别由ntrk1、2和3基因编码。研究表明，trk的突变、剪切变异、过表达和基因融合都能驱动肿瘤的发生和发展，多种ntrk融合蛋白在不同类型的肿瘤中充当致癌驱动因子。

2、目前larotrectinib(loxo-101)和entrectinib为第一代trk抑制剂，用于治疗ntrk融合且无已知获得性耐药突变的实体肿瘤。以上药物均为atp竞争性的i型激酶抑制剂，可以识别trk蛋白的dfg-in构效，对野生型trka、trkb和trkc有较强的抑制活性。尽管这些小分子抑制剂已在多种肿瘤的临床治疗中取得了较好的疗效，但随着持续使用，耐药成为trk药物治疗中不可避免的问题。已有临床研究发现，trk蛋白溶剂前沿区能够发生突变，主要表现为trkag595r和trk本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种吡唑类化合物，其特征在于，具有式(I)的结构，还包含其立体异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐或它们的混合物：

2.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中A1为N，A3、A4为CR6，A2为CR7；

3.根据权利要求2所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中A3、A4为CH。

4.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中L1为C(O)NH；L2选自C3-6碳环基、3至6元杂环烷基、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CHF、CF2。

5.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中...

【技术特征摘要】

1.一种吡唑类化合物，其特征在于，具有式(i)的结构，还包含其立体异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐或它们的混合物：

2.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中a1为n，a3、a4为cr6，a2为cr7；

3.根据权利要求2所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中a3、a4为ch。

4.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中l1为c(o)nh；l2选自c3-6碳环基、3至6元杂环烷基、ch2、ch(ch3)、c(ch3)2、chf、cf2。

5.根据权利要求1所述的吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中r2...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，朱华健，徐盛涛，王朋，姚鸿，朱文坚，段易平，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：