【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、额颞叶痴呆(ftd)是一种早发性痴呆，在美国影响着50,000-60,000人。脑部颗粒蛋白前体(progranulin，pgrn)水平的降低与额颞叶痴呆(ftd)的遗传形式相关联。人颗粒蛋白前体基因中的杂合功能丧失性突变通过单倍型不足(haploinsufficiency)机制引起ftd(baker,m.等人,nature 2006；442:916-9；cruts,m.等人,nature 2006,442,:920-924)。缺失颗粒蛋白前体基因的功能性拷贝(ftd-grn)且颗粒蛋白前体水平降低约50％的ftd遗传形式占所有ftd群体的大约10％。适中降低颗粒蛋白前体水平的突变增加了阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的风险(sheng,j.等人,gene；2014,542(2):141-5；mendsaikhan,a.等人,cells:2019,8(3),230)。颗粒蛋白前体是神经营养/抗炎因子，并且缺乏可以破坏小胶质细胞与神经元之间的稳态并促使神经变性。颗粒蛋白前体还可在调节溶酶体的形成和功能中发挥作用。
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【技术保护点】
1.特异性结合人sortilin的人源化抗体，其包含：
2.根据权利要求1所述的人源化抗体，其中所述人源化抗体包含单克隆抗体5E20的三个轻链CDR和三个重链CDR。
3.根据权利要求2所述的人源化抗体，其中所述CDR为选自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia复合式、AbM和Contact的定义的。
4.根据权利要求3所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Kabat/Chothia复合式重链CDR(SEQ ID NO:5-7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Kabat/Chothi...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.特异性结合人sortilin的人源化抗体，其包含：
2.根据权利要求1所述的人源化抗体，其中所述人源化抗体包含单克隆抗体5e20的三个轻链cdr和三个重链cdr。
3.根据权利要求2所述的人源化抗体，其中所述cdr为选自kabat、chothia、kabat/chothia复合式、abm和contact的定义的。
4.根据权利要求3所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含5e20的三个kabat/chothia复合式重链cdr(seq id no:5-7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5e20的三个kabat/chothia复合式轻链cdr(seq id no:11-13)。
5.根据权利要求3所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含5e20的三个kabat重链cdr(seq id no:14、seq id no:6和seq id no:7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5e20的三个kabat轻链cdr(seq id no:11-13)。
6.根据权利要求3所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含5e20的三个chothia重链cdr(seq id no:15、seq id no:16和seq id no:7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5e20的三个chothia轻链cdr(seq id no:11-13)。
7.根据权利要求3所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含5e20的三个abm重链cdr(seq id no:5、seq id no:17和seq id no:7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5e20的三个abm轻链cdr(seq id no:11-13)。
8.根据权利要求3所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含5e20的三个contact重链cdr(seq id no:18-20)，并且人源化成熟轻链可变区包含5e20的三个contact轻链cdr(seq id no:21-23)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的人源化抗体，其包含具有与seq id no:163-169中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与seq id no:173-176中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
10.根据权利要求9所述的人源化抗体，其中所述vh区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：h5被l或v占据，h40被a或t占据，h42被g或d占据，h44被g或r占据，h49被a占据，h77被t或s占据，h83被r或k占据，h93被s占据，h94被r占据。
11.根据权利要求10所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h49、h93和h94分别被a、s和r占据。
12.根据权利要求10所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h5、h49、h77、h93和h94分别被v、a、s、s和r占据。
13.根据权利要求10所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h5、h44、h49、h77、h93和h94分别被v、r、a、s、s和r占据。
14.根据权利要求10所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h5、h42、h44、h49、h77、h93和h94分别被v、d、r、a、s、s和r占据。
15.根据权利要求10所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h5、h42、h44、h49、h77、h83、h93和h94分别被v、d、r、a、s、k、s和r占据。
16.根据权利要求10所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h5、h40、h44、h49、h77、h93和h94分别被v、t、r、a、s、s和r占据。
17.根据权利要求10所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h5、h40、h42、h44、h49、h77、h93和h94分别被v、t、d、r、a、s、s和r占据。
18.根据权利要求9所述的人源化抗体，其中所述vl区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：l11为l或v，l36为l，l44为f，l46为g，l69为a，l85为t或d，l87为f，l100为g或q，l106为i或k。
19.根据权利要求18所述的人源化抗体，条件是所述vl区中的位置l36、l44、l46、l69和l87分别被l、f、g、a和f占据。
20.根据权利要求18所述的人源化抗体，条件是所述vl区中的位置l11、l36、l44、l46、l69和l87分别被v、l、f、g、a和f占据。
21.根据权利要求18所述的人源化抗体，条件是所述vl区中的位置l11、l36、l44、l46、l69、l87、l100和l106分别被v、l、f、g、a、f、q和k占据。
22.根据权利要求18所述的人源化抗体，条件是所述vl区中的位置l11、l36、l44、l46、l69、l85、l87、l100和l106分别被v、l、f、g、a、d、f、q和k占据。
23.根据权利要求9所述的人源化抗体，其包含具有与seq id no:163-169中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与seq id no:173-176中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
24.根据权利要求23所述的人源化抗体，其包含具有与seq id no:163-169至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与seq id no:173-176至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
25.根据权利要求24所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:163-169中的任一者的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173-176中的任一者的氨基酸序列。
26.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173的氨基酸序列。
27.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173的氨基酸序列。
28.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173的氨基酸序列。
29.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173的氨基酸序列。
30.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173的氨基酸序列。
31.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173的氨基酸序列。
32.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:173的氨基酸序列。
33.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:174的氨基酸序列。
34.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:174的氨基酸序列。
35.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:174的氨基酸序列。
36.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:174的氨基酸序列。
37.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq idno:174的氨基酸序列。
38.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:174的氨基酸序列。
39.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:174的氨基酸序列。
40.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:175的氨基酸序列。
41.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:175的氨基酸序列。
42.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:175的氨基酸序列。
43.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:175的氨基酸序列。
44.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:175的氨基酸序列。
45.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:175的氨基酸序列。
46.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:175的氨基酸序列。
47.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:176的氨基酸序列。
48.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:176的氨基酸序列。
49.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:176的氨基酸序列。
50.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:176的氨基酸序列。
51.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:176的氨基酸序列。
52.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:176的氨基酸序列。
53.根据权利要求25所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:176的氨基酸序列。
54.根据权利要求1所述的人源化抗体，其中所述人源化抗体包含单克隆抗体8h24的三个轻链cdr和三个重链cdr。
55.根据权利要求54所述的人源化抗体，其中所述cdr为选自kabat、chothia、kabat/chothia复合式、abm和contact的定义的。
56.根据权利要求55所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含8h24的三个kabat/chothia复合式重链cdr(seq id no:29-31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8h24的三个kabat/chothia复合式轻链cdr(seq id no:35-37)。
57.根据权利要求55所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含8h24的三个kabat重链cdr(seq id no:38、seq id no:30和seq id no:31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8h24的三个kabat轻链cdr(seq id no:35-37)。
58.根据权利要求55所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含8h24的三个chothia重链cdr(seq id no:39、seq id no:40和seq id no:31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8h24的三个chothia轻链cdr(seq id no:35-37)。
59.根据权利要求55所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含8h24的三个abm重链cdr(seq id no:29、seq id no:41和seq id no:31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8h24的三个abm轻链cdr(seq id no:35-37)。
60.根据权利要求55所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含8h24的三个contact重链cdr(seq id no:42-44)，并且人源化成熟轻链可变区包含8h24的三个contact轻链cdr(seq id no:45-47)。
61.根据权利要求54-60中任一项所述的人源化抗体，其包含具有与seq id no:180-181中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与seq idno:185-186中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
62.根据权利要求61所述的人源化抗体，其中所述vh区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：h2被a占据，h12被k或v占据，h48被i占据，h67被a占据，h71被v占据，h91被f占据，h108被t占据。
63.根据权利要求62所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h2、h48、h67、h71、h91和h108分别被a、i、a、v、f和t占据。
64.根据权利要求62所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的h2、h12、h48、h67、h71、h91和h108分别被a、v、i、a、v、f和t占据。
65.根据权利要求61所述的人源化抗体，其中所述vl区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：l2为v，l9为l或s，l74为k或t。
66.根据权利要求65所述的人源化抗体，条件是所述vl区中的位置l2被v占据。
67.根据权利要求65所述的人源化抗体，条件是所述vl区中的位置l2、l9和l74分别被v、s和t占据。
68.根据权利要求61所述的人源化抗体，其包含具有与seq id no:180-181中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与seq id no:185-186中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
69.根据权利要求68所述的人源化抗体，其包含具有与seq id no:180-181至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与seq id no:185-186至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
70.根据权利要求69所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:180-181中的任一者的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:185-186中的任一者的氨基酸序列。
71.根据权利要求70所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:180的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:185的氨基酸序列。
72.根据权利要求70所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:180的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:186的氨基酸序列。
73.根据权利要求70所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:181的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:185的氨基酸序列。
74.根据权利要求70所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有seq id no:181的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有seq id no:186的氨基酸序列。
75.根据权利要求1所述的人源化抗体，其中所述人源化抗体包含单克隆抗体11m14的三个轻链cdr和三个重链cdr，只是位置l54可为l、g、或i。
76.根据权利要求75所述的人源化抗体，其中所述cdr为选自kabat、chothia、kabat/chothia复合式、abm和contact的定义的。
77.根据权利要求76所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含11m14的三个kabat/chothia复合式重链cdr(seq id no:53-55)，并且人源化成熟轻链可变区包含11m14的三个kabat/chothia复合式轻链cdr(seq id no:59-61)，只是位置l54可为l、g、或i。
78.根据权利要求76所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含11m14的三个kabat重链cdr(seq id no:62、seq id no:54和seq id no:55)，并且人源化成熟轻链可变区包含11m14的三个kabat轻链cdr(seq id no:59-61)，只是位置l54可为l、g、或i。
79.根据权利要求76所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含11m14的三个chothia重链cdr(seq id no:63、seq id no:64和seq id no:55)，并且人源化成熟轻链可变区包含11m14的三个chothia轻链cdr(seq id no:59-61)，只是位置l54可为l、g、或i。
80.根据权利要求76所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含11m14的三个abm重链cdr(seq id no:53、seq id no:65和seq id no:55)，并且人源化成熟轻链可变区包含11m14的三个abm轻链cdr(seq id no:59-61)，只是位置l54可为l、g、或i。
81.根据权利要求76所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含11m14的三个contact重链cdr(seq id no:66-68)，并且人源化成熟轻链可变区包含11m14的三个contact轻链cdr(seq id no:69-71)，只是位置l54可为l、g、或i。
82.根据权利要求75-81中任一项所述的人源化抗体，其包含具有与seq id no:190-192中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与seq idno:196-199中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
83.根据权利要求82所述的人源化抗体，其中所述vh区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：h49被a占据，h80被l或g占据，h82c被l或g占据。
84.根据权利要求83所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h49被a占据。
85.根据权利要求83所述的人源化抗体，条件是所述vh区中的位置h49和h82c分别被a和g...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·艾奥诺，T·S·尼贾尔，P·J·多兰三世，W·扎戈，
申请(专利权)人：普罗塞纳生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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