基于mRNA与点击化学分子的肿瘤特异性蛋白靶向降解剂及应用制造技术

本申请提出基于mRNA与点击化学分子的肿瘤特异性蛋白靶向降解剂及应用，包括一种或多种特异性翻译的mRNA序列、叠氮化物偶联的目标蛋白配体和DBCO偶联的共价标签配体；mRNA序列进入肿瘤细胞内并特异性表达共价标签‑E3泛素连接酶融合蛋白；通过生物正交点击反应将叠氮化物偶联的目标蛋白配体与共价标签‑E3泛素连接酶融合蛋白连接，以靶向降解肿瘤细胞内的目标蛋白。本申请避免了E3连接酶在不同肿瘤中表达量差异带来的治疗范围限制，而DBCO偶联的共价标签配体构成生物正交点击反应的基底，可以实现对不同目标蛋白的降解。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及生物医药，尤其涉及基于mrna与点击化学分子的肿瘤特异性蛋白靶向降解剂及应用。

技术介绍

1、蛋白水解靶向嵌合体(protac)是一种基于活细胞中泛素-蛋白酶体系统(ups)的新型治疗策略，其中protac药物通常由目的蛋白(poi)的配体和e3泛素连接酶的配体两个模块组成，通过介导e3泛素连接酶和poi之间的相互作用，poi被泛素化，然后被ups降解，这一机制为不可成药的蛋白靶向提供了一种新方法。目前处于临床阶段的大多数protac药物利用e3连接酶vhl和crbn介导靶蛋白的泛素化，然而，常见的e3泛素连接酶在不同肿瘤中的表达水平不同，限制了protac药物在癌症治疗中的应用范围和疗效。此外，protac分子缺乏肿瘤特异性，可导致正常细胞中靶蛋白的降解，对正常细胞造成伤害并产生毒副作用。因此，迫切需要开发不依赖内源性e3连接酶的肿瘤选择性药物。

2、共价标签技术可以通过共价化学键将小分子与靶蛋白共价偶联，从而通过遗传编码的标签蛋白选择性地调节细胞内的蛋白质-蛋白质相互作用，这与protac的原理非常吻合。已有的共价标签技术具有高连本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.基于mRNA与点击化学分子的肿瘤特异性蛋白靶向降解剂，其特征在于，包括一种或多种特异性翻译的mRNA序列、叠氮化物偶联的目标蛋白配体和DBCO偶联的共价标签配体；所述mRNA序列进入肿瘤细胞内并特异性表达共价标签-E3泛素连接酶融合蛋白；通过生物正交点击反应将所述叠氮化物偶联的目标蛋白配体与所述共价标签-E3泛素连接酶融合蛋白连接，以靶向降解所述肿瘤细胞内的目标蛋白。

2.根据权利要求1所述的降解剂，其特征在于，所述mRNA包括5'传感识别区、3'蛋白质编码区和阻止3'蛋白质编码区翻译的终止密码子；所述5'传感识别区能与所述肿瘤细胞内特异性的mRNA杂交并形成A-C错配的...

【技术特征摘要】

1.基于mrna与点击化学分子的肿瘤特异性蛋白靶向降解剂，其特征在于，包括一种或多种特异性翻译的mrna序列、叠氮化物偶联的目标蛋白配体和dbco偶联的共价标签配体；所述mrna序列进入肿瘤细胞内并特异性表达共价标签-e3泛素连接酶融合蛋白；通过生物正交点击反应将所述叠氮化物偶联的目标蛋白配体与所述共价标签-e3泛素连接酶融合蛋白连接，以靶向降解所述肿瘤细胞内的目标蛋白。

2.根据权利要求1所述的降解剂，其特征在于，所述mrna包括5'传感识别区、3'蛋白质编码区和阻止3'蛋白质编码区翻译的终止密码子；所述5'传感识别区能与所述肿瘤细胞内特异性的mrna杂交并形成a-c错配的双链rna，同时改变所述终止密码子，以使所述3'蛋白质编码区编码表达所述共价标签-e3泛素连接酶融合蛋白。

3.根据权利要求2所述的降解剂，其特征在于，所述终止密码子为uag；所述5'传感识别区能与所述肿瘤细胞内特异性的mrna杂交形成a-c错配的双链rna时，激活由adars介导的碱基编辑并将所述终止密码子转换为uig密码子。

4.根据权利要求2或3所述的降解剂，其特征在于，所述共价标签-e3泛素连接酶融合蛋白包括n端的共价标签蛋白，用以共价结合共价标签蛋白底物；c端的介导所述目标蛋白泛素化的e3泛素连接...

【专利技术属性】
技术研发人员：李景虹，滕续聪，赵轩，戴依聪，章秋爽，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：