一种重酒石酸间羟胺的合成精制方法技术

本发明专利技术公开了一种重酒石酸间羟胺的合成精制方法：以间羟基苯丙酮为原料在有机溶剂中与羟基保护试剂反应形成中间体，然后与亚硝酸正丁酯反应形成羟胺类中间体、经四氢铝锂还原、脱苄基、L‑酒石酸成盐拆分得到L‑重酒石酸间羟胺，然后经无水乙醇精制、脱色得到纯度99.5％以上的重酒石酸间羟胺。采用本发明专利技术方法操作简单、后处理方便、原料转化率高，即可得到纯度高的重酒石酸间羟胺，是一种易于工业化生产的有效方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，涉及一种重酒石酸间羟胺的合成精制方法。

技术介绍

1、重酒石酸间羟胺又名酒石酸美拉明或酒石酸阿拉明，该药物属于α受体激动剂，能通过促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素，促进血压升高；临床上运用于休克的治疗，以及防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压等症状；此药物还可以运用于治疗心源性休克或败血症所导致的低血压等。目前商业化生产重酒石酸间羟胺的合成方法主要为生物发酵法、化学合成法；生物发酵法的缺点是产量小，产品纯度低、生产成本高等；目前更多研究在于化学合成法。

2、目前报道的化学合成法有间羟基苯甲醛法与苄氧羰基-l-丙氨酸法；目前均属于研究阶段，其中间羟基苯甲醛方法如下所示：

3、

4、该方法以间羟基苯甲醛为原料与硝基乙烷进行加成反应，所使用的金属有机配体的手性催化剂进行构型翻转得到所需构型产物，然后经pd/c催化加氢还原硝基得到间羟胺，再与l(+)-酒石酸进行成盐拆分得到成品重酒石酸间羟胺。该工艺采用三步反应合成目标化合物，具有合成路线短等优点，但需要使用金属有机配体进行手性拆分，有机配体试剂原料不本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种重酒石酸间羟胺的合成精制方法，其特征在于,包含以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成精制方法，其特征在于,步骤(1)中间羟基苯丙酮与卤化苄的摩尔比为1:(1.0～2.5)，优选1:(1.1～1.5)；间羟基苯丙酮与碳酸钾的摩尔比为1:(1.0～2)，进一步优选1:(1.1～1.5)。

3.根据权利要求1所述的合成精制方法，其特征在于步骤(2)肟化反应温度为-10～80℃，优选25～60℃；肟化反应时间为2～24h，优选6～18h；肟化反应的溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷或甲苯，进一步优选为乙酸乙酯、醋酸异丙酯；肟化反应的酸性催...

【技术特征摘要】

1.一种重酒石酸间羟胺的合成精制方法，其特征在于,包含以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成精制方法，其特征在于,步骤(1)中间羟基苯丙酮与卤化苄的摩尔比为1:(1.0～2.5)，优选1:(1.1～1.5)；间羟基苯丙酮与碳酸钾的摩尔比为1:(1.0～2)，进一步优选1:(1.1～1.5)。

3.根据权利要求1所述的合成精制方法，其特征在于步骤(2)肟化反应温度为-10～80℃，优选25～60℃；肟化反应时间为2～24h，优选6～18h；肟化反应的溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷或甲苯，进一步优选为乙酸乙酯、醋酸异丙酯；肟化反应的酸性催化剂为浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸，优选为对甲苯磺酸；肟化反应中化合物v、酸催化剂、亚硝酸正丁酯的摩尔比为1:(0.01～0.3):(1.1～2.5)，优选1:(0.05～0.2):(1.2～2.0)。

4.根据权利要求1所述的合成精制方法，其特征在于：步骤(3)lialh4还原反应所选取的非质子性溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、dmso或dmf，进一步优选为1,4-二氧六环或四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的合...

【专利技术属性】
技术研发人员：李光文，李剑平，倪国成，庄建军，
申请(专利权)人：玉门千华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：