【技术实现步骤摘要】
本公开提供了用于细胞疗法的药物递送平台。特别地，工程化蛋白质与携带至少一种药物有效负载的高亲和力配体偶联，以通过工程化蛋白质被移植的细胞内化，从而调节移植的细胞疗法效果。
技术介绍
1、在过去的几十年中，在本领域中已经在细胞类型、递送方法和合适的疾病模型方面取得了巨大进步。就细胞类型而言，目前的细胞疗法可大致分类为嵌合抗原受体(car)、用于肿瘤模型的细胞和基于干细胞的再生医学。
2、car t，也称为嵌合t细胞受体、嵌合免疫受体或人工t细胞受体，使免疫效应细胞(通常为t细胞或nk细胞)能够识别具有相应抗原的靶细胞并行使其细胞毒性活性。car-t技术的出现和发展为某些类型的癌症提供了希望，这使car-t成为生物医学研究和临床研究两者的领域的超级明星。
3、再生医学是一个改变游戏规则的医学领域，具有完全治愈受损组织和器官的潜力，为那些患有目前无法修复的状况的人提供解决方案和希望。发育和细胞生物学、免疫学和其他领域的进步为改进现有的再生疗法和开发新的疗法提供了新的机会。
4、干细胞具有通过称为分化的过程发展成许多不同类型的细胞的能力，例如皮肤细胞、脑细胞、肺细胞等。干细胞是再生医学的关键组成部分，因为它们为新的临床应用打开了大门。
5、多种干细胞(包括成体和胚胎干细胞)可用于再生医学。此外，在再生医学中使用各种类型的祖细胞，例如在脐带血中发现的那些祖细胞和称为诱导多能干细胞的生物工程化细胞。每种类型具有独特的特性，其中一些比其他类型更通用。
6、许多正在开发的再生疗法始于特
7、尽管抗cd19 car t在白血病治疗的临床应用中取得了巨大成功，但致死性副作用如自肿瘤细胞快速裂解产生的细胞因子风暴，以及快速增殖的抗cd19 car t细胞对正常cd19+b细胞的杀伤需要car t细胞的更精细控制。在基于干细胞的再生疗法中，已经努力更好了解移植细胞在靶组织中的分化过程和营养作用。同时，这些过程可被一些特异性递送到干细胞的小分子药物改变，从而进一步促进靶组织的再生。
8、对car t细胞以及其他基于干细胞的再生疗法的另一个长期关注是这些移植细胞的致瘤潜力。总之，具有控制移植细胞(car t细胞或干细胞)在它们被移植后的活性的私用门道会是理想的。
技术实现思路
1、本公开内容提供了用于微调细胞疗法的药物递送平台。药物递送系统包含：
2、a.用于移植的靶细胞上的工程化蛋白质，其中融合蛋白包含第一组分和第二组分，所述第一组分和所述第二组分通过肽接头连接，所述第一组分是非膜蛋白，所述第二组分是膜锚定的肽或蛋白质；
3、b.至少一种与接头缀合的小配体，其中所述至少一种小配体对所述工程化蛋白质的至少一种组分具有内在的高亲和力；和
4、c.至少一种与所述接头缀合的药物有效负载，其中当所述小配体结合所述工程化蛋白质的至少一种组分时，所述药物有效负载与所述靶细胞缔合。
5、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有显像剂的药物有效负载。此类显像剂可以选自下组：荧光染料罗丹明、荧光素和s0456。或者，此类成像剂选自下组：放射性同位素螯合成像部分、ec 20螯合头、nota和dota。
6、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有细胞毒性药物的药物有效负载。此类细胞毒性药物可以选自下组：微管溶素、dm1、dm4和奥利斯他汀。
7、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有基因表达调节剂的药物有效负载。
8、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有细胞活性调节剂的药物有效负载。
9、在一些实施方案中，前述调节剂可以选自下组：达沙替尼、mek1/2抑制剂和pi3k抑制剂；hdac抑制剂、激酶抑制剂和代谢抑制剂；gsk3β抑制剂、mao-b抑制剂和cdk5抑制剂的组。
10、在一些实施方案中，前述调节剂是磷酸酶抑制剂、rorγt激动剂或sirnami181a1。
11、在一些实施方案中，前述药物有效负载是磷酸酶抑制剂，包括但不限于针对shp1/2、tc-ptp的抑制剂。
12、在一些实施方案中，当小配体结合工程化蛋白质的至少一种组分时，药物递送平台中的前述药物有效负载被所述靶细胞进一步内化。
13、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有可释放的接头以连接小配体和有效负载药物。接头可以选自下组：
14、
15、在一些实施方案中，前述工程化蛋白质组分选自下组：叶酸受体α(fra)、叶酸受体β(frb)、尿激酶受体(upar)、fk506结合蛋白(fkbp)、二氢叶酸还原酶(dhfr)、针对异硫氰酸荧光素的单链可变片段(针对fitc的scfv)和针对二硝基酚的单链可变片段(针对dnp的scfv)。
16、在一些实施方案中，前述小配体选自下组：
17、
18、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有作为fkbp的第一组分，第二组分是对所述第一组分赋予糖基磷脂酰肌醇(gpi)锚的肽，并且小配体是fk506或其衍生物。在一些实施方案中，fk506衍生物消除钙神经素结合位点。
19、在一些实施方案中，前述第二组分是全长或截短的叶酸受体(fr)。
20、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有柔性肽接头sgggs的至少一个区段以连接工程化蛋白质的第一组分和第二组分。
21、在一些实施方案中，前述药物递送平台包含选自seq id no:1-2(分别为小鼠fkbp-frα的氨基酸序列和人fkbp-frα的氨基酸序列)的工程化蛋白质。
22、在一些实施方案中，前述药物递送平台包含选自seq id no:12-15的工程化蛋白质。
23、在一些实施方案中，前述用于移植的靶细胞是免疫细胞。例如，免疫细胞可以是nk细胞或嵌合抗原受体t(car t)细胞。此类car t细胞可以表达选自seq id no:3-4的氨基酸序列。
24、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有式i的小配体缀合物。
25、
26、在一些实施方案中，前述药物递送平台具有用于移植的靶细胞，其为表达seq idno:3(小鼠抗cd19 car t构建体的氨基酸序列)或seq id no:4(人抗cd19 car t构建体的氨基酸序列)的car t细胞。
27、在一些实施方案中，前述小配体进一步与荧光染料或放射性探针缀合，用于追踪药物内化。
28、在一些实施方案中，前述药物递送平台包含小配体，其进一步与内源基因表达的调节剂或转导的转基因表达的调节剂缀合。
29、在一些实施方案中，前述药物递送平台，用于移植的靶细胞是设计用于合成患者缺乏的生物化学物质的干细胞、祖细胞或移植细胞。
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【技术保护点】
1.用于细胞疗法的药物递送平台，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述用于移植的靶细胞是免疫细胞、嵌合抗原受体(CAR)T细胞或两者。
3.根据权利要求1或2所述的药物递送平台用于调节细胞疗法效果的方法的用途，其中：
4.根据权利要求3所述的药物递送平台，其中所述细胞疗法功能是提供光学引导手术、控制靶细胞增殖或对靶细胞执行细胞毒性。
【技术特征摘要】
1.用于细胞疗法的药物递送平台，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述用于移植的靶细胞是免疫细胞、嵌合抗原受体(car)t细胞或两者。
3.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：PS洛，M斯里尼瓦萨劳，B张，
申请(专利权)人：珀杜研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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