【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸及其合成方法，尤其是多肽合成领域中含硼的苯丙氨酸(bpa)及其在中子捕获领域及具有肿瘤靶向能力的含硼药物制备和应用。
技术介绍
1、硼中子俘获治疗(bnct)是一种是10b原子吸收热中子后在肿瘤细胞内爆炸并在一个细胞范围内定点清除肿瘤细胞的高技术，其核心工作是将含有10b原子药物(硼药)特异性输送到肿瘤细胞，并在一个肿瘤细胞至少含有109个10b原子，同时还要保证肿瘤细胞中硼药浓度是周围的正常细胞3倍以上。
2、现有技术中，目前fda批准了两种bnct药物：bsh(巯基多面体硼笼化物)和bpa(4-硼-l-苯丙氨酸)，其中，bpa开展了较多的应用。各种硼载荷的靶向药物例如低分子量硼化物、掺硼肽、抗体碎片与各种蛋白质、完整的抗体与基于抗体的结合物以及脂质体等等，也由于载药量低、穿透力差、系统毒性强等问题难以满足bnct的治疗要求。归根结底在于上述硼药的靶向性差、硼载量低。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸及其合成方法，利用bpa与氨基酸的类似性，将bpa通过固相合成的方式大量整合到肿瘤细胞的靶向多肽中，可以实现向特定靶细胞进行硼药输送和肿瘤细胞富集。
2、一方面，本专利技术提供一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸，能够如同其他天然氨基酸一样进行固相合成，获取具有肿瘤靶向能力的含硼多肽药物；可以通过在靶向多肽的末端增加4-硼苯丙氨酸提高多
3、另一方面，由于bpa与天然氨基酸中的酪氨酸、苯丙氨酸类似，可以利用bpa代替靶向多肽中的酪氨酸、苯丙氨酸，进行靶向多肽的合成。
4、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
5、一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸其特征在于，4-硼苯丙氨酸的氨基由可离去的fmoc保护基团封闭，使得fmoc保护的4-硼苯丙氨酸能够直接用于多肽的固相合成，fmoc保护的4-硼苯丙氨酸的结构式如下：
6、
7、进一步地，所述的一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，其特征在于，通过以下步骤进行制备；
8、s1将酪氨酸进行氨基保护，防止后继修饰过程中发生副反应；
9、s2将酪氨酸进行羧基保护，防止后继修饰过程中发生副反应；
10、s3将酪氨酸的羟基转换为硼酸共价修饰产物，获得氨基保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)；
11、s4去除氨基保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)的氨基上的保护基团；
12、s5利用fmoc修饰反应在4-硼苯丙氨酸(bpa)的氨基上进行fmoc基团保护，获得fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，可用于多肽固相合成。
13、进一步地，所述一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，其特征在于，使用硼的同位素10b进行fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)制备。
14、进一步地，所述的一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，其特征在于，使用酪氨酸上的羟基进行后继反应的位置选择，获得fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)。
15、进一步地，所述的一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，其特征在于，fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)能够通过多肽固相合成技术进入到各种靶向多肽中，不需要额外开发硼修饰方法。
16、优选的，酪氨酸使用铜离子配位的方法进行氨基与羧基的同时保护，完成酪氨酸的硼修饰后再通过形成硫化铜的形式解除氨基保护，直接进行fmoc保护氨基反应获得fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)。
17、有益效果：
18、利用本专利技术提供的fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，能够使用多肽固相合成仪把bpa自动整合到肿瘤细胞的靶向肽中，通过bpa与肿瘤靶向肽的整合，有效解决硼药的靶向性差的难题，通过增加肽中的bpa解决硼载量低的难题。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸，其特征在于，4-硼苯丙氨酸的氨基由可离去的Fmoc保护基团封闭，使得Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸能够直接用于多肽的固相合成，Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(BPA)，其特征在于，通过以下步骤进行制备：
3.根据权利要求2所述的一种Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(BPA)，其特征在于，使用硼的稳定同位素10B进行Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(BPA)制备。
4.根据权利要求2所述的一种Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(BPA)，其特征在于，使用酪氨酸上的羟基进行后继反应的位置选择，获得Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(BPA)。
5.根据权利要求1所述的一种Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(BPA)，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的一种Fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(BPA)，其特征在于，
7.保护制备的Fmoc保护的同位素10B的4-硼苯丙氨酸(BPA)及其在中子捕获领域的应用。
【技术特征摘要】
1.一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸，其特征在于，4-硼苯丙氨酸的氨基由可离去的fmoc保护基团封闭，使得fmoc保护的4-硼苯丙氨酸能够直接用于多肽的固相合成，fmoc保护的4-硼苯丙氨酸的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，其特征在于，通过以下步骤进行制备：
3.根据权利要求2所述的一种fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)，其特征在于，使用硼的稳定同位素10b进行fmoc保护的4-硼苯丙氨酸(bpa)...
【专利技术属性】
技术研发人员：华子昂，刘宝全，朱美瑛，孙宁，竹添，李泉，林少龙，
申请(专利权)人：北京华牛世纪生物技术研究院，
类型：发明
国别省市：
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