【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(liver specific delivery(lsd))的调节胆固醇药物环状磷酸酯化合物的制备及应用，或其光学异构体、水合物、溶剂化物、可药用盐以及药物组合物。
技术介绍
1、非酒精性脂肪肝(nafld)是全球最常见的慢性肝病，普通成人nafld患病率介于6.3％～28.7％，其中10％～30％为非酒精性脂肪性肝炎。中东地区和南美洲nafld患病率最高，非洲最低，包括中国在内的亚洲多数国家nafld患病率处于中上水平。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家nafld增长迅速且呈低龄化发病趋势，在中国上海、广州等发达地区成人nafld患病率在15％左右。
2、甲状腺功能障碍可导致肥胖、脂质代谢不足和胰岛素抵抗，这是nafld中也会出现的代谢综合征的要素。通过nfald的三种已知机制：肝脏脂质积聚、伴随氧化应激的炎症以及随后的肝脏修复和再生反应缺陷，甲状腺功能减退可能直接或间接导致nafld。甲状腺激素(th)主要分为α和β两大亚型。后期通过动物实验证明，甲状腺激素补充疗法的心脏毒性是由甲状腺激素受体的单一亚型甲状腺激素受体α(thr-α)引起的。除心率外，thr-α对体温和基础代谢率(bmr)的调节作用更为显著。甲状腺激素受体β(thr-β)在基础代谢率(bmr)调节中则是起次要作用，但却是促甲状腺激素释放激素(trh)肝脏表达的主要亚型，且被认为是甲状腺激素(th)补充疗法改善脂代谢特性的主要作用靶点。甲状腺激素受体β(thr-β)的特性提示thr-β选
3、已经开发了多种能够以充当thr-β选择性激动剂的化合物：索贝蒂罗姆(gc-1)能通过增加脂肪酸β氧化来防止脂肪堆积；依普罗肟(kb-2115)能显著性降低血清胆固醇的水平；mgl-3196能增加β氧化和线粒体呼吸速率，降低肝脏甘油三酯；瑞米替仑(mgl-3196)能降低导致动脉粥样硬化的脂质和脂蛋白；vk2809是新型肝脏选择性甲状腺受体β激动剂，能显著降低ldl-c和肝脏脂肪含量。
4、环状磷酸酯(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷)前体结构有很好的肝脏特异性递送性能，机理非常明确，4-芳基取代位置被肝细胞中的细胞色素p450同功酶家族中的cyp3a特异性催化，生成羟基，然后开环生成带负电荷的磷酸中间体，该物质不易通过细胞膜而存在于细胞内，发挥药效作用，从而能够实现高组织选择性，同时，代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富的抗氧化和自由基的谷胱甘肽发生1,4-加成反应而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的报道。
5、以vk2809a为活性成分，合成间氯取代的芳环，vk2809，在cyp3a酶作用下，代谢成vk2809a，该药物在临床2a中，展现出不错的降肝脂能力(cn110198719a)。
6、
7、然而，目前尚缺乏活性高、肝脏特异性递送性强、且毒副作用低的调节脂肪代谢的化合物，因此，本领域迫切需要开发具有活性高、肝脏特异性递送性强、且毒副作用低等优点的新型调节脂肪代谢的化合物。
技术实现思路
1、本专利技术合成了调节脂肪代谢的药物环状磷酸酯，然后对其芳环取代基进一步的改造，得到一类具有肝脏特异性递送(肝递送)作用的前药，使其疗效更高，毒副作用更小。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种如下式i和式ii所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
3、
4、
5、其中：
6、各r1独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷胺基、取代或未取代的c1-c6羧基、取代或未取代的c1-c6酯基、取代或未取代的c2-c6烷酰基、取代或未取代的c2-c6烷酰胺基；
7、其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；
8、式i和式ii中，各个手性中心为r型或s型。
9、在另一优选例中，所述的磷酸酯环结构中p2与其4位的芳香基团互为顺式，且p2为r型，c4为s型。
10、在另一优选例中，所述的选自下组：
11、
12、在另一优选例中，所述的化合物具有如下所示的结构：
13、
14、
15、其中，r2，r3为卤素；
16、n为0、1、2、3。
17、在另一优选例中，所述的化合物为式i-a和式ii-a化合物。在另一优选例中，r2为卤素，r3为f、br、或i，且r3≠r5。在另一优选例中，r2为cl，且r3为f。
18、在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
19、
20、在另一优选例中，所述的式i和式ii所示的化合物的盐为式i和式ii所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式i和式ii所示的化合物的盐为式i和式ii所示的化合物与碱反应所形成的可药用盐。所述的式i和式ii所示的化合物或其盐为无定形物或晶体。
21、本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的如本专利技术第一方面中所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
22、本专利技术的第三方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，或如本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防高血脂、高胆固醇血症、肝性脂肪病变、心脏肥大、肝肿大、脂肪肝、肝纤维化和肝硬化相关的急性或慢性疾病的药物组合物。
23、本专利技术的第四方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式i化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
24、
25、i.在惰性溶剂中，将式va化合物和式vc和vd化合物进行缩合反应，得到式i和式ii化合物。
26、在另一优选例中，在步骤i中，所述反应在缩合剂存在下进行。
27、在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：二环己基碳二亚胺(dcc)。
28、在另一优选例中，所述的缩合反应在60-100℃下(80℃左右)进行。
29、在另一优选例中，所述的缩合反应的反应时间为1-72小时，较佳地为3-48小时，更佳地为6-24小时。
30、在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、吡啶、或其组合；优选为n,n-二甲基甲酰胺和吡啶的20：1至1：5(v/v)(较佳地10：1-至1：2(v/v))的混合溶剂。
31、在另一优选例中，所述的式vc和vd化合物(优选为手性的1,3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如下式I和式II所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的选自下组：
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下所示的20构：
4.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R2为Cl，且R3为F，或R2为F，且R3为Cl。
5.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6.如权利要求1-5所述的式I和式II所示的化合物的盐为式I和式II所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式I和式II所示的化合物的盐为式I和式II所示的化合物与碱反应所形成的可药用盐；所述的式I和式II所示的化合物或其盐为无定形物或晶体。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-6任一项中所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助
8.如权利要求1-6所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，或如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防高血脂、高胆固醇血症、肝性脂肪病变、心脏肥大、肝肿大、脂肪肝、肝纤维化和肝硬化相关的急性或慢性疾病的药物组合物。
9.如权利要求1所述的式I和式II化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种如下式i和式ii所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的选自下组：
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下所示的20构：
4.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，r2为cl，且r3为f，或r2为f，且r3为cl。
5.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6.如权利要求1-5所述的式i和式ii所示的化合物的盐为式i和式ii所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式i和式ii所示的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：席志坚，陆春平，曹建新，
申请(专利权)人：浙江柏拉阿图医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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