【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本公开大体上有关用于预防或推迟处于风险的受试者临床第1型糖尿病(t1d)的发病的组合物及方法，更特别是抗cd3抗体的用途。
技术介绍
1、第1型糖尿病(t1d)为自体免疫破坏朗格尔汉斯小岛上的胰岛素生成β细胞引起的，导致存活需要依赖外源胰岛素的注射。大约有160万名美国人罹患第1型糖尿病，且在气喘之后，其仍是孩童时期最常见的疾病之一。尽管护理改善，但大部分患有t1d的个体无法一贯地达到期望的血糖目标。针对患有第1型糖尿病的个体，持续存在着发病率及死亡率风险增加的担忧。两项近来的研究显示，在10岁前确诊的儿童减少了17.7年的寿命，而确诊的成年男性与女性苏格兰人分别减少了11与13年的寿命。
2、在遗传易感性个体中，在明显的高血糖之前，t1d会经历无症状期，第一个特征为出现自体抗体(第1期)，随后血糖异常(第2期)。在第2期中，对葡萄糖负荷的代谢反应受损，但其他代谢指数(例如糖化血红素)正常且不需要胰岛素治疗。这些免疫及代谢特征鉴定出具有发展成明显高血糖的临床疾病且需要胰岛素治疗的高风险个体(第3期)。在近来发病的临床t1d中进行研究时显示出数种免疫干预措施可推迟β细胞功能的衰退。一个有前景的疗法为fcr非结合性抗cd3单克隆抗体特普利珠单抗(teplizumab)，数个研究已显示短期治疗可持久地减少β细胞功能的丧失，并在确诊及治疗后有长达7年的可见效果。该药物会调整cd8+t淋巴细胞(其被认为是引起β细胞杀伤的重要效应细胞)的功能。
3、迄今为止，还未有在临床确诊(即在第1或第2期)之前开始的
技术实现思路
1、本公开的方面是有关一种用于预防或推迟临床第1型糖尿病(t1d)的发病的方法，其包含：对有罹患t1d风险的非糖尿病受试者施用预防性有效量的抗cd3抗体。
2、在一些实施方案中，预防或推迟临床第1型糖尿病(t1d)的发病的方法包含对有罹患t1d风险的非糖尿病受试者施用预防性有效量的抗cd3抗体，其中该预防性有效量具有约10,500μg/m2至约14,000μg/m2的累积剂量。
3、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者为成人或儿科受试者。在一些实施方案中，该儿科受试者为8岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为7岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为6岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为5岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为4岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为3岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为3岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为2岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为1岁或以上。在一些实施方案中，该儿科受试者为1岁或以下。在一些实施方案中，该儿科受试者为婴儿。
4、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者为t1d患者的亲属。
5、在一些实施方案中，本方法进一步包括确定该非糖尿病受试者(1)对锌转运蛋白8(znt8)抗体呈阴性，(2)为hla-dr4+，和/或(3)不为hla-dr3+。
6、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者具有2或多种选自下列的糖尿病相关自体抗体：胰岛细胞抗体(ica)、胰岛素自体抗体(iaa)及针对谷氨酸脱羧基酶(gad)、酪氨酸磷酸酶(ia-2/ica512)或znt8的抗体。
7、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者在口服葡萄糖耐受性试验(ogtt)中具有异常的葡萄糖耐受性。在一些实施方案中，该ogtt中异常的葡萄糖耐受性为空腹葡萄糖水平110-125mg/dl，或2小时血浆≥140与<200mg/dl，或在ogtt中30、60或90分钟的干预葡萄糖值>200mg/dl。
8、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者在葡萄糖监测系统(cgm)中具有异常结果，呈现出高传感器平均葡萄糖水平(>＝110mg/dl)，或高糖血症变异性(cv>＝15)，或范围内的时间更短(>＝10％的时间高于140mg/dl)。
9、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者不具有针对znt8的抗体。
10、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者为hla-dr4+且不为hla-dr3+。
11、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者不具有针对znt8的抗体，为hla-dr4+且不为hla-dr3+。
12、在一些实施方案中，该非糖尿病受试者为t1d患者的亲属且不具有针对znt8的抗体。在一些实施方案中，该非糖尿病受试者为t1d患者的亲属，不具有针对znt8的抗体，为hla-dr4+且不为hla-dr3+。
13、在一些实施方案中，该抗cd3抗体为选自特普利珠单抗、奥替利珠单抗(otelixizumab)或福拉鲁单抗(foralumab)。在一些实施方案中，该抗cd3抗体为特普利珠单抗。
14、在一些实施方案中，该抗体的预防性有效量包含以大于10,500微克/平方米(μg/m2)的累积剂量皮下(sc)注射或静脉(iv)输注或口服施用抗cd3抗体10至14天的疗程。在一些实施方案中，该抗体的预防性有效量包含以约11,000μg/m2至约14,000μg/m2的累积剂量皮下(sc)注射或静脉(iv)输注或口服施用抗cd3抗体14天的疗程。在一些实施方案中，该抗cd3抗体为或包含特普利珠单抗。
15、在一些实施方案中，该抗体的预防性有效量包含以约10,500至约14,000μg/m2、约10,500至约13,500μg/m2、约10,500至约13,000μg/m2、约10,500至约12,500μg/m2、约10,500至约12,000μg/m2、约10,500至约11,500μg/m2或约10,500至约11,000μg/m2皮下(sc)注射或静脉(iv)输注或口服施用抗cd3抗体10至14天的疗程。在一些实施方案中，该抗体的预防性有效量包含以约10,500μg/m2、11,000μg/m2、11,500μg/m2、12,000μg/m2、12,500μg/m2、13,000μg/m2、13,500μg/m2或14,000μg/m2皮下(sc)注射或静脉(iv)输注或口服施用抗cd3抗体10至14天的疗程。在一些实施方案中，该抗cd3抗体为或包含特普利珠单抗。
16、在一些实施方案中，本方法包含分别在第1–4天以约60μg/m2、约125μg/m2、约250μg/m2及约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,000μg/m2的剂量对有罹患t1d风险的非糖尿病受试者施用14天iv输注疗程的抗cd3抗体。在一些实施方案中，该累积剂量为约10,935μg/m2。在一些实施方案中，该抗cd3抗体为选自特普利珠单抗、奥替利珠单抗或福拉鲁单抗。在一些实施方案中，该抗cd3抗体微特普利珠单抗。在一些实施方案中，本方法包含分别在第1–4天以约60μg/m2、约12本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预防或推迟临床1型糖尿病(T1D)的发病的方法，其包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为8岁或以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为5岁或以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为3岁或以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为1岁或以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为1岁或以下。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者为T1D患者的亲属。
8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括确定所述非糖尿病受试者(1)对锌转运蛋白8(ZnT8)抗体呈阴性，(2)为HLA-DR4+，和/或(3)不为HLA-DR3+。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者具有2或多种选自以下的糖尿病相关自体抗体：胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自体抗体(IAA)及针对谷氨酸脱羧基酶(GAD)、酪氨酸磷酸酶(IA-2/ICA512)或ZnT8的抗体。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述OGTT中异常的葡萄糖耐受为空腹葡萄糖水平为110-125mg/dL，或2小时血浆≥140且<200mg/dL，或在OGTT中30、60或90分钟的干预葡萄糖值>200mg/dL。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者不具有针对ZnT8的抗体。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者为HLA-DR4+且不为HLA-DR3+。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD3抗体为选自特普利珠单抗、奥替利珠单抗或福拉鲁单抗。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD3抗体为特普利珠单抗。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述预防性有效量包含以约11,000μg/m2至约14,000μg/m2的累积剂量皮下(SC)注射或静脉内(IV)输注或口服施用所述抗CD3抗体14天的疗程。
17.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括在第1天以约60μg/m2、在第2天以约125μg/m2、在第3天以约250μg/m2及在第4天以约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,000μg/m2的剂量施用14天IV输注疗程。
18.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括以约60μg/m2、在第1天以约125μg/m2、在第2天以约250μg/m2及在第3天以约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,030μg/m2的剂量施用14天IV输注疗程。
19.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括在第1天以约100μg/m2、在第2天以约425μg/m2、在第3天以约850μg/m2、在第4天以约850μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,000μg/m2的剂量施用14天IV输注疗程。
20.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括在第1天以约65μg/m2、在第2天以约125μg/m2、在第3天以约250μg/m2及在第4天以约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,070μg/m2的剂量施用14天IV输注疗程。
21.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括在第1天以约65μg/m2、在第2天以约125μg/m2、在第3天以约250μg/m2及在第4天以约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,030μg/m2的剂量施用14天IV输注疗程。
22.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述预防性有效量将临床诊断有T1D的中位数时间推迟至少50％、至少80％或至少90％，或至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其进一步包括在施用步骤之前或之后，确定所述非糖尿病受试者的全部CD3+T细胞中具有超过约10％的TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，其指示成功地预防或推迟临床T1D的发病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞的测定为通过流式细胞术。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其进一步包括确定表达增生标记Ki67和/或CD57的CD8+T细胞的百分比减少。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种预防或推迟临床1型糖尿病(t1d)的发病的方法，其包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为8岁或以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为5岁或以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为3岁或以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为1岁或以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为1岁或以下。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者为t1d患者的亲属。
8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括确定所述非糖尿病受试者(1)对锌转运蛋白8(znt8)抗体呈阴性，(2)为hla-dr4+，和/或(3)不为hla-dr3+。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者具有2或多种选自以下的糖尿病相关自体抗体：胰岛细胞抗体(ica)、胰岛素自体抗体(iaa)及针对谷氨酸脱羧基酶(gad)、酪氨酸磷酸酶(ia-2/ica512)或znt8的抗体。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者在口服葡萄糖耐受性试验(ogtt)中具有异常的葡萄糖耐受。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述ogtt中异常的葡萄糖耐受为空腹葡萄糖水平为110-125mg/dl，或2小时血浆≥140且<200mg/dl，或在ogtt中30、60或90分钟的干预葡萄糖值>200mg/dl。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者不具有针对znt8的抗体。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病受试者为hla-dr4+且不为hla-dr3+。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3抗体为选自特普利珠单抗、奥替利珠单抗或福拉鲁单抗。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗cd3抗体为特普利珠单抗。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述预防性有效量包含以约11,000μg/m2至约14,000μg/m2的累积剂量皮下(sc)注射或静脉内(iv)输注或口服施用所述抗cd3抗体14天的疗程。
17.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括在第1天以约60μg/m2、在第2天以约125μg/m2、在第3天以约250μg/m2及在第4天以约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,000μg/m2的剂量施用14天iv输注疗程。
18.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括以约60μg/m2、在第1天以约125μg/m2、在第2天以约250μg/m2及在第3天以约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,030μg/m2的剂量施用14天iv输注疗程。
19.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括在第1天以约100μg/m2、在第2天以约425μg/m2、在第3天以约850μg/m2、在第4天以约850μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,000μg/m2的剂量施用14天iv输注疗程。
20.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其包括在第1天以约65μg/m2、在第2天以约125μg/m2、在第3天以约250μg/m2及在第4天以约500μg/m2以及在第5–14天的每一天以约1,070μg/m2的剂量施用14天iv输注...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·莱昂，E·L·拉莫斯，
申请(专利权)人：普瑞文森生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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