【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、药物组合物以及治疗及/或预防药。
技术介绍
1、乙醛脱氢酶2(aldh2)是分解乙醛等醛类的酶，已报道了其与各种疾病(例如，范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、疼痛及糖尿病性视网膜病变)的关系。
2、范科尼贫血(fa)是遗传性的骨髓衰竭疾病，伴有再生障碍性贫血、白血病、癌、畸形等症状。在骨髓中制作血液的干细胞中，适当地分解醛、修复损伤的基因组是重要的，然而，有报道称在fa患者中无法修复由醛导致的基因组损伤而导致贫血发展(例如，非专利文献1)。
3、在与骨质疏松症的关系上，有报道称：在表达aldh2＊2(aldh2基因突变)的转基因小鼠中呈现出骨质疏松症的症状，骨密度降低；前述模型小鼠的分化形成成骨细胞的能力显著降低；以及，在人类中，具有aldh2基因突变的成骨细胞的形成能力也降低(例如，非专利文献2)。
4、nafld及nash是以代谢性疾病为背景、由于在肝脏中蓄积中性脂肪而发病的，有报道称：在aldh2的低活性基因型的人中，nafld的发病率高(例如，非专利文献3)。另外，酒精性肝损伤及胰腺炎是由于过量的饮酒而引起的，认为乙醇在生物体内被分解而产生的乙醛是其主要原因。此外，有报道称：在nafld、nash、酒精性肝损伤及胰腺炎的病理模型中，通过aldh2激活化合物或aldh2基因的导入而改善了病状(例如，
5、缺血再灌注损伤是因动脉的阻塞而使器官的缺血状态持续后、由于恢复血液供给而产生的组织损伤。为了针对缺血再灌注损伤进行保护，有报道称aldh2激活化合物是有效的(例如，专利文献1)。另外，还提示了外周动脉疾病与aldh2的关联(例如，非专利文献7)。
6、阿尔茨海默病、帕金森氏病是原因不明的神经变性疾病，但有报道称饮酒、aldh2基因突变有助于病状的发病、发展(例如，非专利文献8及9)。
7、食道癌的危险因素被认为是吸烟、饮酒及热饮、食物的过量摄取，国际癌症研究机构(iarc)在2010年将酒精饮料认定为食道鳞状细胞癌的致癌物质。已报道了食道癌与饮酒及aldh2的关联性，即，有报道称：根据食道癌及头颈癌患者的分析，提示了通过戒酒来抑制食道癌进展的可能性；在敲入了低活性突变型的人aldh2基因的小鼠中，通过饮酒而更强烈地受到食道中的dna损伤；等等(例如，非专利文献10及11)。同样地，已报道了头颈癌与aldh2的关联性(例如，非专利文献12)。
8、作为疼痛，大体上已知有炎症性(伤害感受性)、神经性及原因不明的疼痛，有报道称：在使用了小鼠的炎症性疼痛模型中，aldh2突变型导入小鼠更容易感到疼痛刺激，并可利用aldh2激活化合物解除(例如，非专利文献13)。另外，在大鼠模型中报道了可以通过aldh2激活来期待对糖尿病性视网膜病变的药效(例如，非专利文献14)。
9、如上所述，已报道了aldh2与各种疾病的关系，因此期待将aldh2激活对于各种疾病的治疗及/或预防而言有效。作为具有aldh2的激活作用的化合物，例如，已知有专利文献1～5中记载的化合物。
10、现有技术文献
11、专利文献
12、专利文献1：国际公开第2008/112164号公报
13、专利文献2：国际公开第2014/160185号公报
14、专利文献3：国际公开第2015/127137号公报
15、专利文献4：国际公开第2019/151241号公报
16、专利文献5：中国专利申请公开第108864034号说明书
17、非专利文献
18、非专利文献1：blood(2013)122(18)：3206-3209
19、非专利文献2：journal of bone and mineral research(2012)27(9)：2015-2023
20、非专利文献3：nutrition&diabetes(2016)6,e210
21、非专利文献4：redox biology(2019)24：101205
22、非专利文献5：journal of hepatology(2015)62：647-656
23、非专利文献6：biochemical and biophysical research commun ications(2020)522：518-524
24、非专利文献7：pharmacological research(2017)115：96-106非专利文献8：biochemical and biophysical research commun ications(2000)273：192-196
25、非专利文献9：neurology(2014)82：419-426
26、非专利文献10：gastroenterology(2016)151：860-869
27、非专利文献11：carcinogenesis(2020)41：194-202
28、非专利文献12：international journal of oncology(2008)32：945-973
29、非专利文献13：science translational medicine(2014)6：251ra118
30、非专利文献14：oxidative medicine and cellular longevity(2021)2021：id1641717
技术实现思路
1、专利技术所要解决的课题
2、本专利技术的目的在于提供具有aldh2激活作用的化合物或包含前述化合物的aldh2激活剂、药物组合物或者治疗或预防药。
3、用于解决课题的手段
4、本申请的专利技术人进行了深入研究，结果发现，具有规定结构的化合物具有aldh2激活作用，从而完成了本专利技术。
5、本专利技术包括以下的实施方式。
6、[1]
7、下述式(1)表示的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。
8、[化学式1]
9、
10、[式中，
11、a为杂环，
12、r1及r2各自独立地为氢、烷基、烯基或炔基，
13、r3为烷基、烯基或炔基，
14、l不存在，或者为亚烷基，
15、x1为卤素，
16、x2为氢或卤素]
17、[2]
18、如[1]所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，a包含至少1个氮原子作为环成员原子。
19、[3]
20、如[1]本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.下述式(1)表示的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，
2.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A包含至少1个氮原子作为环成员原子。
3.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A为5或6元环。
4.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A为芳香族杂环。
5.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，式(1)表示的化合物为下述式(2)表示的化合物，
6.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，R1为氢。
7.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，R2为氢或烷基。
8.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，R3为烷基。
9.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，X1为氟。
10.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，X2为氢或氟。
12.如权利要求1所述的前药或其医药上可容许的盐，其中，R1为-CH2-O-PO3H2。
13.如权利要求1所述的前药或其医药上可容许的盐，其中，A包含至少1个氮原子作为环成员原子，所述氮原子中的至少1个被-CH2-O-PO3H2取代。
14.乙醛脱氢酶2激活剂，其包含权利要求1～13中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。
15.药物组合物，其包含权利要求1～13中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。
16.疾病的治疗及/或预防药，所述疾病选自由范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、疼痛及糖尿病性视网膜病变组成的组，所述治疗及/或预防药包含权利要求1～13中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.下述式(1)表示的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，
2.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，a包含至少1个氮原子作为环成员原子。
3.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，a为5或6元环。
4.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，a为芳香族杂环。
5.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，式(1)表示的化合物为下述式(2)表示的化合物，
6.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r1为氢。
7.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r2为氢或烷基。
8.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，r3为烷基。
9.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，x1为氟。
10.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，x2为氢或氟。
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