杂环化合物制造技术

本文公开了一种用于激活T细胞、促进T细胞增殖和/或表现出抗肿瘤活性的具有以下结构的式(I)化合物，使用本文所公开的化合物治疗癌症的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

专利
本文公开了一种用于激活t细胞、促进t细胞增殖和/或表现出抗肿瘤活性的式(i)化合物，使用本文所公开的化合物治疗癌症的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。

技术介绍

0、专利技术背景

1、二酰甘油激酶(dgk)是一种脂质激酶家族，所述脂质激酶家族使二酰甘油(dag)磷酸化并将其转化为磷脂酸(pa)。作为dgk的底物，dag是对各种细胞表面受体的激活作出反应而发生磷脂酶c(plc)水解，由质膜处的肌醇磷脂和其它磷脂生成的，所述细胞表面受体包括g蛋白偶联受体(gpcr)和基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)承载受体(rhee,suegoo.annual review of biochemistry.2001,70.1:281-312)。dag是关键的细胞内第二信使之一，它能募集和激活许多下游效应物，包括蛋白激酶c(pkc)、蛋白激酶d(pkd)家族和ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白(rasgrp)，进而激活nf-κb和细胞外调控激酶(erk)通路(mérida,isabel等人,biochemical journal.2008,409.1本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式(I)化合物，

2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(II)化合物：

3.如权利要求2所述的方法，其中所述式(II)化合物是式(III)化合物：

4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(IV)化合物：

5.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(V)化合物：

6.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物是式(VI)化合物：

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是氢、或经取代或未经取代的烷基。

8.如权利要求1-6中任一项所述的化...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种式(i)化合物，

2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(ii)化合物：

3.如权利要求2所述的方法，其中所述式(ii)化合物是式(iii)化合物：

4.如权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(iv)化合物：

5.如权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物是式(v)化合物：

6.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(i)化合物是式(vi)化合物：

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1是氢、或经取代或未经取代的烷基。

8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1是氢，或任选地经氘、卤素、羟基、烷氧基或环烷基取代的c1-4烷基；优选地，r1是氢，或任选地经氘或卤素取代的c1-3烷基；更优选地，r1是氢，或任选地经氘取代的c1-3烷基。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1是氢、甲基、甲基-d3、乙基、异丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基或环丙基甲基；优选地，r1是氢、甲基、乙基或甲基-d3；更优选地，r1是甲基。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r2是氢、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基或氰基；优选地，r2是氢、f、br、cl或cn；更优选地，r2是氢、f或cn；甚至更优选地，r2是氢。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r4是氢、卤素或烷基，其中所述烷基任选地经卤素或-or4a取代，其中r4a是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选地经-c1-6烷基、-c1-6烷氧基或-c3-8环烷基取代；优选地，r4是氢、卤素或c1-4烷基，其中所述烷基任选地经卤素或-or4a取代；更优选地，r4是氢、卤素或c1-4烷基，其中所述烷基任选地经卤素取代；更优选地r4是氢。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r4是氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基；优选地，r4是氢。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r5是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、r5a-c(o)-、r5a-c(o)o-、r5a-o-c(o)-、r5a-c(o)nr5b-、r5a-nr5b-c(o)-、r5a-so2-、r5a-o-n＝ch-或杂环基，

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r5是氢、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基未经取代或经氰基取代；优选地，r5是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基，其中所述烷基经氰基取代。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中r5是氢、-ch2-cn、-ch2c(o)-ome、-ch(ch3)cn、氧杂环丙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、甲基、异丙基、-ch2ch2-o-ch3、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2-oh、-ch2-oh、环丙基-ch2-、-ch2ch2n(ch3)2、ch3-so2-、环丙基、环丁基、环丙基-c(o)-、1-氰基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基环丁基、3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基、1-氰基-2-环戊基乙-2-基、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；优选地，r5是氢、cn-ch2-、-ch2c(o)-ome、-ch(ch3)cn、氧杂环丙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、-ch2-oh、-ch(ch3)cn、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；更优选地，r5是cn-ch2-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基或丙-1-烯-2-基、-ch2-oh、-ch(ch3)cn、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；更优选地，r5是cn-ch2-、-ch2-oh、-ch(ch3)cn、-ch2-o-ch3、-ch(ch3)-o-ch3、-ch2-n(ch3)2、-ch＝n-o-ch3、-ch2-s(＝o)-ch3、-ch2-s(＝o)2-ch3或-ch2-s(＝o)(＝nh)-ch3；更优选地，r5是cn-ch2-。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r7和r9中的每一者独立地是氢、烷基或-c(o)r7a，其中所述烷基未经取代或经卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，并且其中r7a是氢、烷基或烷氧基；优选地，r7和r9中的每一者独立地是c1-4烷基；更优选地，r7和r9中的每一者独立地是c1-2烷基。

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中r7和r9各自独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟乙基、羟甲基、甲氧羰基、二氟甲基，前提条件为r7和r9中的至少一者不是氢。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r7是甲基，并且r9是甲基；或r7是乙基，并且r9是乙基；或r7是甲基，并且r9是乙基；或r7是乙基，并且r9是甲基；或r7是甲基，并且r9是甲氧羰基；或r7是氢，并且r9是甲基；或r7是氢，并且r9是乙基。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中x2是n，并且x3是n；或x2是n，并且x3是ch；或x2是ch，并且x3是n；或x2是ch，并且x3是ch；优选地，x2是n，并且x3是n。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中x2和x3是氮，并且哌嗪环上的2位碳是s构型，并且哌嗪环上的5位碳是r构型。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r8和r10各自是氢。

22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l1是直接键、-o-、-n(rl)-、-亚烷基-或-c(o)-，其中rl是氢或烷基，并且其中所述-亚烷基-未经取代或经卤素、烷氧基或杂环基取代；优选地，l1是c1-4亚烷基，优选c1-2亚烷基；更优选地，l1是直接键、-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-ch(chf2)-、-n(h)-、-n(ch3)-、-o-、-ch(c(o)-nhch2ch2och3)-或-c(ch3)2-；更优选地，l1是-ch2-、-ch(ch2ch3)-或ch(ch3)-；更优选地，l1是ch(ch3)-。

23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中cy1是芳基、杂环基、杂芳基或环烷基，其中每一者未经取代或经一个、两个或三个取代基r3a取代，其中r3a选自氘、烷氧基、卤素取代的烷氧基、烷氧基烷基-、烷基、卤素取代的烷基、卤素、r3b-so2-、环烷基、羟烷基-、氰基、r3b-c(o)-n(r3c)-、氰基取代的烷基、n(r3br3c)-c(o)-、r3b-o-c(o)-或杂环基，所述环烷基或杂环基未经取代或经烷氧基、烷基、卤素或羟基取代，其中r3b和r3c各自独立地是氢或烷基；优选地，r3a选自氘、氟、溴、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、甲基磺酰基、二氟、乙氧基、异丙基、异丙氧基、二氟甲氧基、环丙基、2,2-二氟环丙基、1-氟环丙基、2-氟环丙基、环丁基、1-羟乙基、2-羟乙基、乙基、1,1-二氟乙基、氰基、二甲氧基、二氯、乙酰氨基、1-甲氧基乙基、氰基甲基、氨甲酰基、甲氧羰基、二甲基氨甲酰基、(二氟甲氧基)甲基、氨基、1-(二氟甲氧基)乙基、氮杂环丁烷-1-基、2-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基环丙基、氧杂环丁烷-3-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-羟基氮杂环丁烷-3-基、2-氰基乙基、2-氰基丙-2-基、羟甲基、3-羟丙基、2-羟基丙-2-基或2-氟丙-2-基。

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中cy1是具有单环或多个缩合环的6至14个碳原子的芳基，其未经取代或经一个、两个或三个r3a取代。

25.如权利要求24所述的化合物，其中所述芳基是苯基、萘...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国良，倪志坤，苗健壮，王策，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：