【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本申请通常涉及靶向细胞表面受体的可裂解的放射性配体领域。具体而言，本专利技术涉及包含循环增强基团、靶结合基团、放射性同位素和可裂解的连接基的化合物及其组合物。它还涉及使用所述化合物和组合物靶向和/或杀死靶细胞的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、癌症是一种身体一些细胞不受控制地生长并扩散到身体其他部位的疾病。与正常细胞相比，癌细胞可能过度表达细胞膜上的特定受体(sgouros g等人,2020)。例如，前列腺癌细胞主要过度表达前列腺特异性膜抗原(psma)受体。psma主要是前列腺特异性跨膜蛋白，其在前列腺腺癌中的表达量比在良性前列腺中高100至1,000倍(dorff tb等人,2019)。胰高血糖素样肽1(glp-1)受体在几乎100％的胰岛素瘤肿瘤中高度过表达(m等人,2012)。叶酸受体-α在大多数卵巢癌细胞中表达，密度为每个细胞106个受体，而在正常细胞中的表达量明显较低(kalli kr等人,2008)。生长抑素受体2(sstr2)在超过80％的神经内分泌肿瘤中高度过度表达(qian zr等人,2
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1.化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述化合物包含一个或多个循环增强基团、一个或多个靶结合基团、一个或多个螯合基团和至少一个至少三价的支化基团，
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物在约37℃在小鼠血浆中的离体半衰期为约4小时至约360小时、约6小时至约144小时、约12小时至约120小时、约18小时至约108小时、或约24小时至96小时。
3.权利要求1的化合物，其中第一、第二和第三不可裂解的连接基抗降解，并且将所述化合物给药于小鼠血浆后至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约32小时或至少约48小时，第...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，所述化合物包含一个或多个循环增强基团、一个或多个靶结合基团、一个或多个螯合基团和至少一个至少三价的支化基团，
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物在约37℃在小鼠血浆中的离体半衰期为约4小时至约360小时、约6小时至约144小时、约12小时至约120小时、约18小时至约108小时、或约24小时至96小时。
3.权利要求1的化合物，其中第一、第二和第三不可裂解的连接基抗降解，并且将所述化合物给药于小鼠血浆后至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约32小时或至少约48小时，第一、第二和第三不可裂解的连接基在离体小鼠血浆中降解小于5％、小于4％、小于3％或小于2％。
4.权利要求1的化合物，其中第一、第二和第三不可裂解的连接基在生理条件下抗降解至少约2至约8小时、至少约4小时至约16小时、至少约12小时至约24小时、至少约1天至约5天、或至少约5天至约10天。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中第一、第二和第三不可裂解的连接基各自包含一个或多个不可裂解的部分，所述一个或多个不可裂解的部分抵抗由一种或多种酸、碱、还原剂、氧化剂和酶引起的降解。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中第一、第二和第三不可裂解的连接基各自包含一个或多个不可裂解的部分，所述一个或多个不可裂解的部分在将包含所述基团的化合物给药于血浆后24小时内或至少约24小时在约37℃的体外血浆中抗降解至少约2至约8小时、至少约4小时至约16小时、至少约12小时至约24小时、至少约1天至约5天、至少约5天至约10天。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中第一、第二和第三不可裂解的连接基各自包含一个或多个抗降解的不可裂解的部分，所述一个或多个不可裂解的部分选自胺键、醚键、硫醚键、酰胺键、脲基团、硫脲基团、硫代酰胺基团或三唑基团。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中第一和第二可裂解的连接基在离体小鼠血浆中降解，并且在约37℃在小鼠血浆中具有约4小时至约360小时、约6小时至约144小时、约12小时至约120小时、约18小时至约108小时、或约24小时至96小时的离体小鼠血浆半衰期。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中第一和第二可裂解的连接基在离体小鼠血浆中降解，并且在约37℃在小鼠血浆中约48至约96小时后，或在约60至96小时后，大于约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％的可裂解的连接基降解。
10.权利要求8或权利要求9的化合物，其中第一和第二可裂解的连接基包含一个或多个可裂解的部分，所述一个或多个可裂解的部分被一种或多种酸、碱、还原剂、氧化剂和酶降解。
11.权利要求10的化合物，其中所述一个或多个可裂解的部分选自酯基、二硫键、硫酯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、腙键、肟键和酶可裂解的肽序列。
12.权利要求10或权利要求11的化合物，其中第一和第二可裂解的连接基独立地包含一至四个可裂解的部分。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中至少三价的支化基团直接或通过第一不可裂解的连接基与至少一个靶结合基团连接，通过第一可裂解的连接基与至少一个循环增强基团连接，并且直接或通过第三不可裂解的连接基与至少一个螯合基团连接。
14.权利要求13的化合物，其中至少三价的支化基团直接与至少一个螯合基团连接。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中循环增强基团为白蛋白结合基团，并且靶结合基团为前列腺特异性膜抗原(psma)结合基团。
16.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述化合物为式i化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物
17.权利要求16的化合物，其中a为白蛋白结合基团。
18.权利要求17的化合物，其中所述白蛋白结合基团选自(2-naph-so2nh-suc)、(4-piba)、未取代或取代的c(o)c1-26亚烷基co2h、未取代或取代的c(o)c2-26亚烯基co2h、未取代或取代的c(o)c1-26烷基和未取代或取代的c(o)c2-26烯基。
19.权利要求18的化合物，其中所述白蛋白结合基团选自2-naph-so2nh-suc、4-piba、未取代或取代的c(o)c14-18亚烷基co2h和未取代或取代的c(o)c14-19烷基。
20.权利要求19的化合物，其中所述白蛋白结合基团选自4-piba、c(o)c15烷基、c(o)c17烷基、c(o)c16亚烷基co2h和c(o)c18亚烷基co2h。
21.权利要求20的化合物，其中所述白蛋白结合基团为c(o)c16亚烷基co2h。
22.权利要求16-21中任一项的化合物，其中e为衍生自螯合剂的螯合基团，并且所述螯合剂选自能够络合一种或多种放射性核素的环状双官能螯合剂和非环状双官能螯合剂。
23.权利要求22的化合物，其中所述螯合剂选自1,4,7-三氮杂环壬烷(tacn)；1,4,7-三氮杂环壬烷-三乙酸(nota)；1,4,7-三氮杂环壬烷-n-琥珀酸-n',n"-二乙酸(notasa)；1,4,7-三氮杂环壬烷-n-谷氨酸-n',n"-二乙酸(nodaga)；1,4,7-三氮杂环壬烷-n,n',n"-三(亚甲基膦酸)(notp)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷([12]anen4)(cyclen)；1,4,7,10-四氮杂环十三烷([13]anen4)；1,4,7,11-四氮杂环十四烷(iso-cyclam)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)；2-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸酯(do1a)；2,2'-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(do2a)；2,2',2"-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(do3a)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(甲基膦酸)(dotp)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二(甲基膦酸)(do2p)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三(甲基膦酸)(do3p)；1,4,7,10-四氮杂环癸烷-1-谷氨酸-4,7,10-三乙酸(dotaga)；1,4,7,10-四氮杂环癸烷-1-琥珀酸-4,7,10-三乙酸(dotasa)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷([14]anen4)(cyclam)；1,4,8,12-四氮杂环十五烷([15]anen4)；1,5,9,13-四氮杂环十六烷([16]anen4)；1,4-桥亚乙基-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(et-cyclam)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)；2-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)乙酸(te1a)；2,2'-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,8-二基)二乙酸(te2a)；4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]-十六烷(cb-te2a)；3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷(sar)；1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基-甲基)-环十二烷(tcmc)；n,n′-双[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮杂-18-冠-6(macropa)、酞菁及其衍生物；和卟啉及其衍生物。
24.权利要求23的化合物，其中所述螯合剂选自dota和dotaga。
25.权利要求16-24中任一项的化合物，其中z为肿瘤结合基团，并且所述肿瘤结合基团选自前列腺特异性膜抗原(psma)结合基团、胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)结合基团、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(肠抑胃肽；gip)受体(gip-r)结合基团、叶酸受体(fr)结合基团、胆囊收缩素-2受体(cck2r)结合基团、胃泌素释放肽受体(grpr)结合基团、生长抑素受体2(sstr2)结合基团和神经降压素受体1(ntr1)结合基团、1型神经肽y受体(y1r)结合基团、连接蛋白-4结合基团、δ样配体3(dll3)结合基团、上皮细胞粘附分子(epcam)结合基团、肿瘤相关钙信号传感器2(trop-2)结合基团、胰岛素样生长因子-1(igf-1)受体结合基团和人类表皮生长因子受体2(her2)结合基团。
26.权利要求25的化合物，其中所述肿瘤结合基团为psma结合基团。
27.权利要求26的化合物，其中psma结合基团为选自下列的肽类似物：使君子氨酸、天冬氨酸-谷氨酸(asp-glu)、glu-glu、甘氨酸-谷氨酸(gly-glu)、γ-谷氨酸-谷氨酸(γ-glu-glu)和β-n-乙酰基-l-天冬氨酸-l-谷氨酸(β-naag)。
28.权利要求26的化合物，其中psma结合基团包括与谷氨酸部分连接的磷、硫醇或脲衍生物。
29.权利要求28的化合物，其中psma结合基团为(εkue)。
30.权利要求18-24和29中任一项的化合物，其中psma结合基团为εkue，并且所述白蛋白结合基团为c(o)c12-18亚烷基co2h。
31.权利要求16-30中任一项的化合物，其中t为至少三价的支化基团，其至少包含第一末端官能团、第二末端官能团和第三末端官能团，它们相同或不同并且分别结合至la(或可选地a)、lz(或可选地z)和le(或可选地e)以独立地形成酰胺基团、脲基团、硫脲基团或硫代酰胺基团。
32.权利要求16-30中任一项的化合物，其中t结合至la(或可选地a)和/或le(或可选地e)以进一步形成酯基、硫酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、二硫键、腙基或肟基。
33.权利要求31和权利要求32的化合物，其中t选自衍生自赖氨酸、鸟氨酸、高赖氨酸、2,3-二氨基丙酸(dap)、2,4-二氨基丁酸(dab)、半胱氨酸、高半胱氨酸或谷氨酰胺的氨基酸残基。
34.权利要求33的化合物，其中t为衍生自赖氨酸、dap或dab的氨基酸残基。
35.权利要求18-24和29-34中任一项的化合物，其中t为衍生自赖氨酸、dap或dab的氨基酸残基，所述白蛋白结合基团为c(o)c16亚烷基co2h，并且psma结合基团为εkue。
36.权利要求16-35中任一项的化合物，其中la和le之一为可裂解的连接基，并且另一个为直接键或不可裂解的连接基。
37.权利要求16-35中任一项的化合物，其中la为可裂解的连接基，并且le为直接键或不可裂解的连接基。
38.权利要求16-35中任一项的化合物，其中le为直接键，并且la为可裂解的连接基。
39.权利要求16-38中任一项的化合物，其中lz为不可裂解的连接基。
40.权利要求16-38中任一项的化合物，其中lz为直接键。
41.权利要求16-35中任一项的化合物，其中当lz为不可裂解的连接基时和/或当la和le之一为不可裂解的连接基时，每个不可裂解的连接基独立地包含一个或多个抗降解的不可裂解的部分，
42.权利要求41的化合物，其中每个不可裂解的连接基独立地包含一个或多个选自下列的基团：氨基酸残基、r1nc1-20亚烷基nr2、r1nc1-20亚烯基nr2 c(o)c1-20亚烷基c(o)、c(o)c1-20亚烯基c(o)、r1nc1-20亚烷基c(o)、r1nc1-20亚烯基c(o)、c(o)c1-20亚烷基nhr2、c(o)c1-20亚烯基nr2、c(s)c1-20亚烷基c(s)、c(s)c1-20亚烯基c(s)、c(s)c1-20亚烷基c(o)、c(s)c1-20亚烯基c(o)、c(o)c1-20亚烷基c(s)、c(o)c1-20亚烯基c(s)、c(o)c1-20亚烷基o、c(o)c1-20亚烯基o、r1nc1-20亚烯基c(s)、c(s)c1-20亚烷基nr2和c(s)c1-20亚烯基nr2，后19个基团任选被一个或多个s、o、nh、n(c1-6烷基)、c(o)、c(o)nh、nhc(o)、c(s)nh、nhc(s)、nhc(o)nh、nhc(s)nh、nhc(nh)、nhc(nc1-4烷基)、c(nh)nh、c(nc1-4烷基)nh、nc4-10环烷基、c4-10杂环烷基、c6-10芳基和c5-10杂芳基中断，并且每个烷基、亚烷基和亚烯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、co2h、c1-6烷基、oh、oc1-6烷基、sh、sc1-6烷基、nr3r4、c1-4亚烷基oh、c1-4亚烷基oc1-4烷基和c1-4亚烷基nr3r4，其中每个r1、r2、r3和r4独立地选自h和c1-4烷基。
43.权利要求42的化合物，其中每个不可裂解的连接基独立地包含一个或多个选自下列的基团：氨基酸残基、r1nc1-20亚烷基nr2、c(o)c1-20亚烷基c(o)、r1nc1-20亚烷基c(o)和c(o)c1-20亚烷基nr2，后4个基团任选被一个或多个s、o、c(o)nh、nhc(o)、nc4-6环烷基、c4-6杂环烷基中断，并且每个烷基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、co2h、c1-6烷基、oh、oc1-6烷基、sh、sc1-6烷基、nr3r4、c1-4亚烷基oh、c1-4亚烷基oc1-4烷基和c1-4亚烷基nr3r，其中每个r1、r2、r3和r4独立地选自h和c1-4烷基。
44.权利要求16-35中任一项的化合物，其中la和le中的一个或两个为可裂解的连接基，并且每个可裂解的连接基独立地包含一个或多个选自下列的基团：一个或多个氨基酸残基、r5nc1-20亚烷基nr6、r5nc1-20亚烯基nr5、c(o)c1-20亚烷基c(o)、c(o)c1-20亚烯基c(o)、r5nc1-20亚烷基c(o)、r5nc1-20亚烯基c(o)、c(o)c1-20亚烷基nr6、c(o)c1-20亚烯基nr6、c(s)c1-20亚烷基c(s)、c(s)c1-20亚烯基c(s)、c(s)c1-20亚烷基c(o)、c(s)c1-20亚烯基c(o)、c(o)c1-20亚烷基c(s)、c(o)c1-20亚烯基c(s)、sc1-20亚烷基s、sc1-20亚烯基s、sc1-20亚烷基nr6、sc1-20亚烯基nr6、r5nc1-20亚烷基s、r5nc1-20亚烯基s、r5nc1-20亚烷基o、r5nc1-20亚烯基o、oc1-20亚烷基nr6、oc1-20亚烯基nr6、sc1-20亚烷基o、sc1-20亚烯基o、oc1-20亚烷基s和oc1-20亚烯基s、c(o)c1-20亚烷基o、c(o)c1-20亚烯基o、oc1-20亚烷基c(o)、oc1-20亚烯基c(o)、c(o)c1-20亚烷基s、c(o)c1-20亚烯基s、sc1-20亚烷基c(o)、sc1-20亚烯基c(o)、r5nc1-20亚烷基c(s)、r5nc1-20亚烯基c(s)、c(s)c1-20亚烷基nr6、c(s)c1-20亚烯基nr6、c(s)c1-20亚烷基o、c(s)c1-20亚烯基o、oc1-20亚烷基c(s)、oc1-20亚烯基c(s)、sc1-20亚烷基c(s)、sc1-20亚烯基c(s)、oc1-20亚烷基o、oc1-20亚烯基co、sc1-20亚烷基s、sc1-20亚烯基s，后50个基团任选被一个或多个s-s、c(o)o、oc(o)、oc(o)o、oc(o)nh、nhc(o)o、sc(o)、c(o)s、nc1-4烷基c(o)o、nhoc(o)nh、nc1-4烷基oc(o)、c＝nnh、c＝nnh2、c＝noh、c＝no、nh-nh、nh-nc1-4烷基、nc1-4烷基-nh、nc1-4烷基nc1-4烷基、s、o、nh、n(c1-6烷基)、c(o)、c(o)nh、nhc(o)、nhc(o)nh、nhc(s)nh、c(s)nh、nhc(s)、nhc(nh)、nhc(nc1-4烷基)、c(nh)nh、c(nc1-4烷基)nh、nc4-18环烷基、c4-10杂环烷基、c6-10芳基和c5-10杂芳基中断，并且每个烷基、亚烷基和亚烯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、co2h、c1-6烷基、oh、oc1-6烷基、sh、sc1-6烷基、nr7r7、c1-4亚烷基oh、c1-4亚烷基oc1-4烷基和c1-4亚烷基nr7r8，
45.权利要求44的化合物，其中每个可裂解的连接基独立地包含一个或多个选自下列的基团：一个或多个氨基酸残基、r5nc1-20亚烷基nr6、c(o)c1-20亚烷基c(o)、r5nc1-20亚烷基c(o)、c(o)c1-20亚烷基nr6、r5nc1-20亚烷基o、oc1-20亚烷基nr6、c(o)c1-20亚烷基o和oc1-20亚烷基c(o)，后8个基团任选被一个或多个s-s、c(o)o、oc(o)、oc(o)o、oc(o)nh、nhc(o)o、sc(o)、c(o)s、nc1-4烷基c(o)o、nhoc(o)nh、nc1-4烷基oc(o)、s、o、nh、n(c1-6烷基)、c(o)、c(o)nh、nhc(o)、nhc(o)nh、nhc(s)nh、c(s)nh、nhc(s)、c4-18环烷基、c4-10杂环烷基、c6-10芳基和c5-10杂芳基中断，并且每个烷基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、co2h、c1-6烷基、oh、oc1-6烷基、sh、sc1-6烷基、nr7r7、c1-4亚烷基oh、c1-4亚烷基oc1-4烷基和c1-4亚烷基nr7r8，
46.权利要求45的化合物，其中每个可裂解的连接基独立地包含一个或多个选自下列的基团：一个或多个氨基酸残基、r5nc1-20亚烷基nr6、c(o)c1-20亚烷基c(o)、r5nc1-20亚烷基c(o)、c(o)c1-20亚烷基nr6、r5nc1-20亚烷基o、oc1-20亚烷基nr6、c(o)c1-20亚烷基o和oc1-20亚烷基c(o)，后8个基团任选被一个或多个s-s、c(o)o、oc(o)、s、o、c(o)nh、nhc(o)、c4-18环烷基和c4-10杂环烷基中断，并且每个烷基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、co2h、nr7r7和c1-4亚烷基nr7r8，
47.权利要求46的化合物，其中氨基酸残基与r5nc1-20亚烷基o、oc1-20亚烷基nr6、c(o)c1-20亚烷基o和oc1-20亚烷基c(o)之一连接以形成选自c(o)o和oc(o)的可裂解的部分。
48.权利要求42-47中任一项的化合物，其中氨基酸残基衍生自选自丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、谷氨酰胺(gln)、谷氨酸(glu)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、蛋氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)、缬氨酸(val)、吡咯赖氨酸(pyl)、硒代半胱氨酸(sec)和吡咯啉-羧基-赖氨酸(pcl)的天然存在的氨基。
49.权利要求48的化合物，其中衍生自glu的氨基酸残基通过α-氨基和α-羧基或α-氨基和γ-羧基连接，和
50.权利要求42-47中任一项的化合物，其中la、le和/或lz中的氨基酸残基衍生自非天然氨基酸，所述非天然氨基酸选自(2nai)、(trx)、
51.权利要求42-47中任一项的化合物，其中la、le和/或lz中的氨基酸残基衍生自修饰的氨基酸，其选自鸟氨酸、高赖氨酸、2,3-二氨基丙酸(dap)、2,4-二氨基丁酸(dab)和高半胱氨酸。
52.权利要求42-51中任一项的化合物，其中，当lz为不可裂解的连接基和/或la和le之一为不可裂解的连接基时，每个不可裂解的连接基独立地包含一个或多个选自下列的基团：一个或多个衍生自ala、arg、asn、asp、cys、gln、glu、gly、his、ile、leu、lys、met、phe、pro、ser、thr、trp、tyr、val、pyl、sec或pcl或其d对映异构体的氨基酸残基；一个或多个衍生自dab或dap的氨基酸残基；r1nc1-20亚烷基nr2；c(o)c...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘发，艾拉·达韦士，
申请(专利权)人：辐联科技香港有限公司，
类型：发明
国别省市：
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