【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，具体涉及一种苯基取代的杂芳基类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。
技术介绍
1、生物信号转导涉及特异性的蛋白-蛋白相互作用和翻译后修饰、调节遗传和表观遗传过程以应对内外环境的作用。丝裂原活化蛋白激酶mapk(mitogen-activated proteinkinase)是一组能被不同的细胞内外部应激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。应激因素包括细胞因子、神经递质、激素、细胞应激和细胞黏附等。
2、作为mapk家族的一个亚族，p38 mapk在细胞对外界信号和炎性细胞因子的作用做出响应，p38 mapk被激活后磷酸化并激活下游多种蛋白激酶和转录因子，从而发挥复杂的生物学作用。p38 mapk包括四个成员，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中，p38α被认为在炎症过程的信号通路中起着重要作用，而其它异构体的生物学功能尚未完全被发现，但它们具有多效性。研究表明，p38β在细胞保护机制中起着重要的作用，而丝裂原活化蛋白激酶mkk3(map kinase kinase 3)介导p38δ对晚期结直肠癌(crc)细胞的增殖和存活有作用。作为药物开发领域一个有吸引力的靶点，p38 mapk有多个抑制剂药物进入临床研究，截至目前还没有药物被批准上市。根据公开信息，部分候选化合物在临床研究阶段失败。因此，开发一款安全有效的p38 mapk抑制剂是目前该领域药物开发面临的主要挑战。
3、p38 mapk可调控超过60种底物并行使不同的生理学功能[ce
技术实现思路
1、本公开提供了一种式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中：
4、环a为苯基或5至6元杂芳基；
5、各个r1相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、氰基、羟基、氨基、硝基和3至8元环烷基；
6、r2选自h、卤素和c1-6烷基；
7、r3选自h、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
8、r4选自h、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基和3至8元环烷基；
9、r5选自h、卤素和c1-6烷基；
10、各个r6相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)ore、-c(o)nrgrh、-c(o)rf、-s(o)2rf和3至8元环烷基；
11、r7选自h、卤素、-c(o)ore、-c(o)nrgrh、-c(o)rf或-s(o)2rf；
12、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基；
13、r7a和r7b相同或不同，且各自独立地选自h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基-c(o)ore、-c(o)nrgrh、-c(o)rf、-s(o)2rf和3至8元环烷基；
14、或者r7a和r7b与其相连的碳一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基任选被选自卤素或c1-6烷基中的一个或多个取代基取代；
15、r7c和r7d相同或不同，且各自独立地选自h、d(氘)、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代(＝o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基和3至8元环烷基；
16、或者r7c和r7d与其相连的碳一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基任选被选自卤素或c1-6烷基中的一个或多个取代基取代；
17、re选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和3至8元环烷基；
18、rg和rh相同或不同，且各自独立地选自h、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基和3至8元环烷基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基和3至8元环烷基任选被选自卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
19、或者rg和rh与其相连的n一起形成3至6元杂环基，所述的3至6元杂环基任选被选自卤素、羟基、c1-6烷基和c1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
20、rf选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基和3至8元环烷基；
21、或者r6和r7与其相连的原子一起形式3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自羟基、氧代、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
22、r8和r9相同或不同，且各自独立地选自h、d、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
<本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自H、卤素、-C(O)ORe、-C(O)NRgRh、-C(O)Rf或-S(O)2Rf；
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与其相连的原子一起形式3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自羟基、氧代、C1-6烷基和和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II-1)或式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自以下任一方案：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自
9
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为R6a、R6b、R6c和R6d相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、-C(O)OH、-C(O)NRgRh、-S(O)2Rf和3至8元环烷基；Rg和Rh相同或不同，且各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至8元环烷基；Rf选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基；优选地，R6a和R6b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基；R6c和R6d相同或不同，且各自独立地为H、卤素或C1-6烷基；
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素或C1-6烷基；优选地，R2为Cl、Br、F和甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R3为甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H、卤素和C1-6烷基；优选地，R5选自H、F或甲基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9相同或不同，且各自独立地为H或D。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R1为H或卤素。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，
19.一种制备式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含如下步骤：
20.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求20所述的药物组合物，其在制备用作p38激酶抑制剂的药物中的用途。
22.根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求20所述的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗p38激酶介导的疾病的药物中的用途；优选地，p38激酶介导的疾病为与p38MAPK/MK2通路相关的疾病。
23.根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求20所述的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗自体免疫疾病、炎症性疾病、心血管类疾病、...
【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7选自h、卤素、-c(o)ore、-c(o)nrgrh、-c(o)rf或-s(o)2rf；
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6和r7与其相连的原子一起形式3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自羟基、氧代、c1-6烷基和和c1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡啶基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(ii-1)或式(ii-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自以下任一方案：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7选自
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个r6相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c(o)nrgrh、-s(o)2rf和3至8元环烷基；rg和rh相同或不同，且各自独立地为h或c1-6烷基；rf选自c1-6烷基和3至8元环烷基；
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为r6a、r6b、r6c和r6d相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)oh、-c(o)nrgrh、-s(o)2rf和3至8元环烷基；rg和rh相同或不同，且各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和3至8元环烷基；rf选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基和3至8元环烷基；优选地，r6a和r6b相同或不同，且各自独立地选自h、卤素、氰基、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基和3至8元环烷基；r6c和r6d相同或不同，且各自独立地为h、卤素或c1-6烷基；
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：栾林波，黄年峰，姚元山，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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