【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种氮杂螺环类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、疼痛，对于世界上很多人来说是一种生理上甚至是精神上的负担。目前，药物治疗仍然是疼痛治疗的主要方法，临床常用的镇痛药物有阿片受体类药物(如吗啡、杜冷丁等)、非甾体抗炎药(如阿司匹林、布洛芬等)、抗抑郁药和抗癫痫药(如加巴喷丁、普瑞巴林等)等。2021年，《柳叶刀》显示神经性疼痛的一线治疗药物是抗抑郁药和抗癫痫药，非神经性疼痛的一线治疗药物是非甾体抗炎药。
2、阿片受体类药物是中至重度急性疼痛的首选药物，申报上市及临床在研的治疗疼痛的药物中，靶向阿片受体的药物占主导地位。虽然阿片受体类药物有较好的镇痛效果，但这类药物严重的不良反应，如耐药、呼吸抑制和成瘾性，一直是疼痛治疗中难以忽视的问题。1999年以来，因滥用阿片类药物而死亡的人数激增，出现了“阿片类药物流行病”。造成这一流行的主要原因是手术后(尤其是出院后)不当的阿片类药物使用。约10％接受手术治疗的患者会在术后由急性疼痛发展为慢性疼痛，若在这过程中一直使用阿片类药物，会引起痛觉过敏，使之转变为对阿片类药物没有反应的持续性疼痛。这场阿片类药物危机促使研究人员研发更好的阿片类药物来治疗疼痛。理想的阿片类药物应具有高效且可持续作用(无耐受性)、没有呼吸抑制等严重不良反应和没有药物依赖(无成瘾性)。虽然近年来对如何降低阿片受体类药物的不良反应做出一些改善，但新机制药物仅有mor亚型偏向激动剂oliceridine被批准上市，开发新的、更安全的、具有创新作用机制的镇痛药物一直是药物
3、sigma受体包括σ1r(sigma-1 receptor)和σ2r(sigma-2 receptor)两种亚型，其中σ1r与疼痛、神经保护、学习记忆及免疫等相关，σ2r与肿瘤相关。σ1r作为一种新型治疗疼痛的靶蛋白，在控制疼痛的重要区域表达，例如背根神经节神经元、背脊髓、导水管周围灰质等，且在神经病理性疼痛的条件下，其在脊髓中的表达会上调。有报道发现σ1r敲除(σ1r-ko)小鼠比野生型(wt)小鼠对周围神经损伤引起的机械性异常性疼痛不敏感。还有报道发现在背根神经节(drg)内注射σ1r激动剂(+)喷他佐辛可通过调节电压门控ca2+通道增加动作电位的频率，而drg内注射σ1r拮抗剂bd1047可减轻神经性疼痛。在质膜上，σ1r与其他受体及离子通道相互作用，例如：电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel)、钠通道、n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdars)和阿片受体(mor)，与疼痛密切相关。σ1r与质膜上的电压门控钠通道、钾通道相互作用，参与痛觉信号的传递与放大。大量的药理学证据表明，σ1r拮抗剂在致敏性疼痛条件下(如化学诱导的疼痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛)产生抗过敏效应，可增强阿片类药物的镇痛作用，但不增加其不良反应。并且，σ1r拮抗剂不会改变正常生理条件下的感觉阈值，反而可降低病理条件下由于长时间伤害刺激导致的感觉阈值升高(痛觉异常或痛觉过敏)。因此新型σ1r拮抗剂的研发对镇痛治疗新方向的开发具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种对sigma-1受体抑制能力好的氮杂螺环类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。
2、本专利技术第一方面提供一种具有式(i)所示的结构的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
3、
4、其中，
5、r1选自h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、取代或未取代的c6-20芳基、取代或未取代的5至20元杂芳基或其组合；
6、r2选自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6炔基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基，羰基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、取代或未取代的c6-20芳基、取代或未取代的5至20元杂芳基或其组合；
7、r3和r4各自独立的选自h或c1-6烷基；
8、m为1或2；
9、n为1或2；
10、x选自-ch2-或-c(o)-。
11、本专利技术第二方面提供一种具有式(i)所示的结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
12、当r3和r4均为h时，以式(ii)所示化合物作为起始原料，分别与r1y反应、进行脱boc保护基处理以及与r2y反应，制备具有式(i)所示的结构；
13、当r3为c1-6烷基，r4为h时，以式(ii)所示化合物作为起始原料，分别与r1y反应、进行脱boc保护基处理、与r2y反应以及与r3y反应，制备具有式(i)所示的结构；
14、当r3为h烷基，r4为c1-6时，以式(ii)所示化合物作为起始原料，分别与r1y反应、进行脱boc保护基处理、与r2y反应以及与r4y反应，制备具有式(i)所示的结构；
15、当r3和r4均为c1-6烷基时，以式(ii)所示化合物作为起始原料，分别与r1x反应、进行脱boc保护基处理、与r2y反应、与r3y反应以及与r4y反应，制备具有式(i)所示的结构；
16、
17、其中，y为卤素或ots，r1、r2、r3、r4、x、m、n如本专利技术第一方面所述。
18、本专利技术第二方面提供一种药物组合物，其包括本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，以及药学可接受的载体。
19、本专利技术第三方面提供本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体以及本专利技术第三方面所述的药物组合物在制备治疗与sigma受体活性相关或由sigma受体活性介导的疾病的药物中的应用。
20、本专利技术具有以下优点：
21、本专利技术的氮杂螺环类化合物对sigma 1蛋白的拮抗活性好，可作为σ1r拮抗剂，有利于阵痛治疗新方向的开发。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种具有式(I)所示的结构的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述R2选自-Y-R5、-Y-(CH2)q-R5、或被Rc取代或未被取代的3至10元杂环烷基；所述Rc选自C1-3烷基；
3.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述化合物具有式(I-1)～(I-6)任一所示结构：
4.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述R6为H，R7为H或C1-4烷基。
5.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述R5选自以下基团中的一种：
6.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述R2为其中，R8选自C1-3烷基。
7.如权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述R1选自H、被Ra取代或未被取代的C1-6烷基、被Ra取代或
8.如权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述R1选自被Ra取代或未被取代的C1-3烷基、或被Ra取代或未被取代的苯基、或吡啶。
9.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述R1选自以下基团中的一种：
10.如权利要求1～6、8～9任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述化合物具有以下任一式所示结构：
11.一种具有式(I)所示的结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
12.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～10任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；以及药学可接受的载体。
13.根据权利要求1-10任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗与sigma受体活性相关或由sigma受体活性介导的疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种具有式(i)所示的结构的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述r2选自-y-r5、-y-(ch2)q-r5、或被rc取代或未被取代的3至10元杂环烷基；所述rc选自c1-3烷基；
3.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述化合物具有式(i-1)～(i-6)任一所示结构：
4.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述r6为h，r7为h或c1-4烷基。
5.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述r5选自以下基团中的一种：
6.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述r2为其中，r8选自c1-3烷基。
7.如权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述r1选自h、被ra取代或未被取代的c1-6烷基、被ra取代或未被取代的c3-8环烷基、被ra取代或未被取代的3至10元杂环烷基、被ra取代或未被取代的c6-20芳...
【专利技术属性】
技术研发人员：熊兵，郭栋，陈丹琦，傅柯荃，徐雯，赵慧敏，杨瑞聪，魏雅芹，徐寰宇，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。