Bcl-2抑制剂的固体形式、其制备方法及用途技术

本文公开了Bcl‑2抑制剂2‑((1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基)‑N‑((4‑((((1r,4r)‑4‑羟基‑4‑甲基环己基)甲基)氨基)‑3‑硝基苯基)磺酰基)‑4‑(2‑((S)‑2‑(2‑异丙基苯基)吡咯烷‑1‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑基)苯甲酰胺的固体形式，特别是结晶形式，包含所述固体形式的药物组合物，制备所述固体形式的工艺，及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本文公开了bcl-2抑制剂2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺的固体形式，包含所述固体形式的药物组合物，制备所述固体形式的工艺，及其使用方法。

技术介绍

1、程序性细胞死亡或细胞凋亡在多细胞生物体中发生以处理受损或不需要的细胞，这对正常组织稳态至关重要(br.j.cancer[英国癌症杂志]1972,26,239)。然而，缺陷性细胞凋亡过程已参与到各种各样的疾病中。细胞凋亡过多会导致萎缩，而细胞凋亡量不足会导致细胞增殖失控，诸如癌症(cell[细胞]2011,144,646)。对凋亡性细胞死亡具有抗性为癌症的标志，并促使产生化学抗性(nat med.[自然医学]2004,10,789-799)。在癌症中控制细胞凋亡的几个关键途径通常被改变。fas受体和半胱天冬酶等一些因子促进细胞凋亡，而b细胞淋巴瘤2(bcl-2)蛋白家族的一些成员抑制细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(化合物1)的固体形式。

2.一种2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(化合物1)的结晶形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(化合物1)的固体形式。

2.一种2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(化合物1)的结晶形式。

3.一种2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(化合物1)的结晶形式，所述形式为etoac溶剂化物，每摩尔所述形式含有约1摩尔的etoac，所述形式指定为形式a。

4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为16.5±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

5.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为12.4±0.1°、16.5±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

6.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为12.4±0.1°、16.5±0.1°、20.7±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

7.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为10.6±0.1°、12.4±0.1°、16.5±0.1°、20.7±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

8.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为10.6±0.1°、12.4±0.1°、13.8±0.1°、16.5±0.1°、20.7±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

9.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为10.6±0.1°、12.4±0.1°、13.8±0.1°、14.1±0.1°、16.5±0.1°、20.7±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

10.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为10.6±0.1°、12.4±0.1°、13.8±0.1°、14.1±0.1°、16.5±0.1°、17.0±0.1°、20.7±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

11.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为10.6±0.1°、12.4±0.1°、13.8±0.1°、14.1±0.1°、16.5±0.1°、17.0±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

12.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为6.9±0.1°、10.6±0.1°、12.4±0.1°、13.8±0.1°、14.1±0.1°、16.5±0.1°、17.0±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°和24.5±0.1°处具有衍射峰。

13.根据权利要求3-12中任一项所述的结晶形式，其中形式a具有基本上如图1a或图1e所示的xrpd图。

14.根据权利要求3-12中任一项所述的结晶形式，其中形式a的特征为根据差示扫描量热法(dsc)在约150℃和约178℃处具有两个吸热峰。

15.根据权利要求3-12中任一项所述的结晶形式，其中形式a具有基本上如图1b所示的dsc热谱图。

16.根据权利要求3-12中任一项所述的结晶形式，其中形式a的晶系为三斜晶系，并且空间群为p1，具有如下晶胞参数：(a)为约(b)为约(c)为约(α)为约112.0202(3)°，(β)为约104.6821(3)°，并且(γ)为约93.6507(2)°。

17.一种2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(化合物1)的结晶形式，所述形式为无水物，所述形式指定为形式b。

18.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为14.4±0.1°处具有衍射峰。

19.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为14.4±0.1°和17.5±0.1°处具有衍射峰。

20.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为14.4±0.1°、17.5±0.1°和18.4±0.1°处具有衍射峰。

21.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为14.4±0.1°、17.5±0.1°、18.4±0.1°和19.6±0.1°处具有衍射峰。

22.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为独立地选自由以下组成的组的°2θ值处具有衍射峰：7.2±0.1°、14.4±0.1°、17.5±0.1°、18.4±0.1°和19.6±0.1°。

23.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为6.7±0.1°、7.2±0.1°、13.8±0.1°、14.4±0.1°、17.5±0.1°、18.4±0.1°和19.6±0.1°处具有衍射峰。

24.根据权利要求17所述的结晶形式，其中所述结晶形式的x射线粉末衍射图在°2θ角值为6.7±0.1°、7.2±0.1°、13.8±0.1°、14.4±0.1°、17.5±0.1°、18.4±0.1°和19.6±0.1°处具有衍射峰。

25.根据权利要求17-24中任一项所述的结晶形式，其中形式b具有基本上如图2a或图2d所示的xrpd图。

26.根据权利要求17-24中任一项所述的结晶形式，其中形式b的特征为根据差示扫描量热法(dsc)在约187℃处具有两个吸热峰。

27.根据权利要求17-24中任一项所述的结晶形式，其中形式b具有基本上如图2b所示的dsc热谱图。

28.一种2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：于得胜，史公银，薛海，郭运行，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：