【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及脂质缀合物。更具体地，本公开涉及可用于脂质递送技术的肽-脂质缀合物。
技术介绍
1、将治疗剂递送到人类受试者的细胞或组织中对于其治疗效果是重要的，并且通常受到化合物到达靶细胞和组织的有限能力的阻碍。许多大分子和具有净离子电荷的分子在进入细胞时面临多重障碍，并且当此类药物必须输送到所关注的特定细胞类型时，问题变得更加复杂。与小分子药物不同，这些类型的分子不会被动扩散穿过细胞膜。生物活性蛋白质，如免疫球蛋白和多核苷酸类的潜在治疗剂，如基因组dna、cdna、mrna和sirna、反义寡核苷酸，以及甚至某些低分子量肽、肽激素和抗生素，是生物活性分子的一些实例，对于这些生物活性分子，通常不能实现对患者组织的有效靶向。
2、虽然若干种基因疗法已经能够成功利用病毒递送载体(例如，aav)，但基于脂质的调配物由于其生物相容性和易于大规模生产而越来越被认为是rna和其它核酸化合物最有前途的递送系统之一。基于脂质的核酸疗法最重要的进展之一发生在2018年8月，当时patisiran(aln-ttr02)是美国食品药品监督管理局(fda)和欧盟委员会(ec)批准的第一种sirna治疗剂。aln-ttr02是基于所谓的稳定核酸脂质颗粒(snalp)转染技术的sirna调配物。尽管patisiran取得了成功，但通过脂质调配物递送核酸治疗剂仍在发展中。
3、基于脂质的调配物通常具有基于聚乙二醇(peg)的化合物作为组分之一。peg可以与脂质、胆固醇、阳离子聚合物或其它化合物缀合，以促进整合到基于脂质的调配物中。通常，p
4、尽管peg缀合物在基于脂质的调配物中具有益处和用途，但peg的用途也与若干问题相关。例如，song等人对核酸的细胞内递送的研究发现，peg脂质严重抑制活性核酸转移和反义寡核苷酸的内体释放到细胞质中(song,l.y.等人《生物化学与生物物理学报(bba)-生物膜(biochimica et biophysica acta(bba)–biomembranes)》.2002 1558(1):1-13)。此外，peg作为一种在生命系统中未天然发现的分子，与不希望的免疫原性应答有关(garay和labaune.《公开会议论文集杂志(the open conference proceedings journal)》.第2卷.第1期.2011)。经过几十年在人类治疗剂中使用peg化药物，已经观察到用peg化药物治疗患者可以形成特异性识别和与peg结合的抗体(抗peg抗体)。在从未用peg化药物治疗但食用过含有peg的产品的患者身上也发现了抗peg抗体(hoang thi等人《聚合物(polymers)》12(2):298.2020)。因此，用peg化药物治疗产生抗peg抗体的患者会导致血液清除加速、药物疗效低下、超敏反应，并且在一些情况下还会产生危及生命的副作用。
5、已经研究了几种替代性聚合物作为药物组合物中peg化的潜在替代物。其中一些包含亲水性聚合物的研究，如聚噁唑啉、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甘油)和聚丙烯酰胺；天然聚合物，如脂质、碳水化合物和蛋白质(例如，血清白蛋白)，以及聚氨基酸；或两性离子聚合物，如聚(羰基甜菜碱)、聚(磺基甜菜碱)和基于磷酸酯甜菜碱的聚合物(hoang thi等人2011)。这些聚合物中的许多存在于日常产品或其它药物组合物中，并存在产生免疫原性应答的风险。一种引起一些关注的蛋白质是xten肽技术，该技术已被用于长度为144个、288个、432个、576个和864个氨基酸残基的肽大小，以与治疗肽和蛋白质融合，从而增加体内半衰期(podust等人《控释杂志(journal of controlled release)》240(2016):52-66)。虽然在寻找peg化组合物的替代物方面取得了重大进展，但xten和其它测试的聚合物的主要特征在于其增加体内半衰期的能力，并且对于核酸脂质递送应用来说往往太大。此外，用于核酸脂质递送的任何peg化替代物必须能够与合适的脂质缀合，该脂质不仅可以实现所需的体内半衰期，还可以靶向细胞摄取和脂质调配物的可接受脱落率。因此，需要特别适合核酸脂质递送组合物的独特需要的新的peg替代物。
技术实现思路
1、本专利技术技术的另外的特征和优点将在下文的说明中予以阐明，并且部分地根据描述将是显而易见的，或者可以通过主题技术的实践来了解。本主题技术的优点将通过书面描述及其实施例以及附图中特别指出的结构来实现和获得。
2、应当理解，上述总体描述以及以下详细描述两者均是示例性的和解释性的，并且旨在提供对本主题技术的进一步解释。
3、本公开提供了肽、肽模拟物及其缀合物的组合物，所述组合物可以用于制备包封药物分子的脂质调配物，所述药物分子包含寡核苷酸药物，如核糖核酸和脱氧核糖核酸。这些肽、肽模拟物及其缀合物在体内递送核酸治疗剂方面可以显示出优于peg缀合物的能力。肽可以包括丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸的重复单元作为四肽(step肽)。此类step聚合物可以通过与氨基酸侧链的氢键相互作用，而围绕颗粒形成“水笼”。此类水层可以作为防止lnp与血液组分相互作用的空间屏障，并在lnp循环时防止调理、补体激活和过早清除。另外地，通过这种肽缀合和调配技术的方法，可以将具有可调特性的各种肽掺入lnp基质中，从而可以调节和优化其功能、细胞和组织特异性以及药代动力学和毒理学特性。
4、在一些实施例中，提供了肽-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其包括通过连接部分与式(i)的肽缀合的脂质：
5、
6、其中，
7、a1可以是丝氨酸、苏氨酸、o-c1-6烷基丝氨酸和o-c1-6烷基苏氨酸；
8、a2可以来自丝氨酸、苏氨酸、o-c1-6烷基丝氨酸和o-c1-6烷基苏氨酸；
9、a3可以是谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和天冬氨酸；
10、a4是脯氨酸；
11、每个a5独立地选自天然或经修饰的氨基酸；
12、y不存在或选自以下：a2-a3-a4-(a5)m-、a3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肽-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其包括通过连接部分与式(I)的肽缀合的脂质：
2.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A1是丝氨酸或O-C1-6烷基丝氨酸。
3.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A1是苏氨酸或O-C1-6烷基苏氨酸。
4.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A2是丝氨酸或O-C1-6烷基丝氨酸。
5.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A2是苏氨酸或O-C1-6烷基苏氨酸。
6.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A3是谷氨酸。
7.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A3是谷氨酰胺。
8.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A3是天冬氨酸。
9.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中A3是天冬酰胺。
10.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中每个A5独立地是天然氨基酸。
11.根据权利要求10所述的肽-脂质缀合物，其中每个A5是脯氨酸。
12.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中
13.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中
14.根据权利要求13所述的肽-脂质缀合物，其中A3是谷氨酸。
15.根据权利要求13所述的肽-脂质缀合物，其中A3是谷氨酰胺。
16.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(I)的肽的甘氨酸含量小于所述式(I)的肽中的氨基酸的约20％。
17.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(I)的肽不包括甘氨酸。
18.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(I)的肽中的所有氨基酸是L-氨基酸。
19.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(I)的肽中的所有氨基酸是D-氨基酸。
20.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(I)的肽中的所述氨基酸是L-氨基酸和D-氨基酸的混合物。
21.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中m是0。
22.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中m是1。
23.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中m是2。
24.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是1。
25.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是2。
26.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是3。
27.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是4。
28.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是5。
29.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是6。
30.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是7。
31.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是8。
32.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是9。
33.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是10。
34.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是11。
35.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Y不存在。
36.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Y是-A2-A3-A4-(A5)m-。
37.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Y是-A3-A4-(A5)-Am-。
38.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Y是-A4-(A5)m-。
39.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Y是-(A5)m-。
40.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Z不存在。
41.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Z是-A1-A2-A3-A4。
42.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Z是-A1-A2-A3。
43.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Z是-A1-A2。
44.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中Z是-A1。
45.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述脂质通过所述连接部分与所述式(I)的肽的所述N-末端缀合。
46.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述脂质通过所述连接部分与所述式(I)的肽的所述C-末端缀合。
47.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述连接部分包括选自以下的基团...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种肽-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其包括通过连接部分与式(i)的肽缀合的脂质：
2.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a1是丝氨酸或o-c1-6烷基丝氨酸。
3.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a1是苏氨酸或o-c1-6烷基苏氨酸。
4.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a2是丝氨酸或o-c1-6烷基丝氨酸。
5.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a2是苏氨酸或o-c1-6烷基苏氨酸。
6.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a3是谷氨酸。
7.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a3是谷氨酰胺。
8.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a3是天冬氨酸。
9.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中a3是天冬酰胺。
10.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中每个a5独立地是天然氨基酸。
11.根据权利要求10所述的肽-脂质缀合物，其中每个a5是脯氨酸。
12.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中每个a5选自以下：丝氨酸、苏氨酸、o-c1-6烷基丝氨酸、o-c1-6烷基苏氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和天冬氨酸。
13.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中
14.根据权利要求13所述的肽-脂质缀合物，其中a3是谷氨酸。
15.根据权利要求13所述的肽-脂质缀合物，其中a3是谷氨酰胺。
16.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(i)的肽的甘氨酸含量小于所述式(i)的肽中的氨基酸的约20％。
17.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(i)的肽不包括甘氨酸。
18.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(i)的肽中的所有氨基酸是l-氨基酸。
19.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(i)的肽中的所有氨基酸是d-氨基酸。
20.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(i)的肽中的所述氨基酸是l-氨基酸和d-氨基酸的混合物。
21.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中m是0。
22.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中m是1。
23.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中m是2。
24.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是1。
25.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是2。
26.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是3。
27.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是4。
28.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是5。
29.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是6。
30.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是7。
31.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是8。
32.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是9。
33.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是10。
34.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中n是11。
35.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中y不存在。
36.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中y是-a2-a3-a4-(a5)m-。
37.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中y是-a3-a4-(a5)-am-。
38.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中y是-a4-(a5)m-。
39.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中y是-(a5)m-。
40.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中z不存在。
41.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中z是-a1-a2-a3-a4。
42.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中z是-a1-a2-a3。
43.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中z是-a1-a2。
44.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中z是-a1。
45.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述脂质通过所述连接部分与所述式(i)的肽的所述n-末端缀合。
46.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述脂质通过所述连接部分与所述式(i)的肽的所述c-末端缀合。
47.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述连接部分包括选自以下的基团：酰胺基(-c(o)nh-)、氨基(-nrn-)，其中rn选自以下：h、c1-6烷基、羰基(-c(o)-)、氨基甲酸酯(-nhc(o)o-)、尿素(-nhc(o)nh-)、二硫化物(-s-s-)、醚(-o-)、琥珀酰基(succinyl)(-(o)cch2ch2c(o)-)、琥珀酰亚胺基(-nhc(o)ch2ch2c(o)nh-)、醚、碳酸酯(-oc(o)o-)、琥珀酰基(succinoyl)、磷酸酯(-o-(o)poh-o-)、-(ch2-ch2-o)j-，其中j是1至12，磺酰胺(-s(o)2nh-)和磺酸酯。
48.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述肽的长度为约四个氨基酸至约60个氨基酸。
49.根据权利要求48所述的肽-脂质缀合物，其中所述肽由12个氨基酸组成。
50.根据权利要求48所述的肽-脂质缀合物，其中所述肽由16个氨基酸组成。
51.根据权利要求48所述的肽-脂质缀合物，其中所述肽由20个氨基酸组成。
52.根据权利要求48所述的肽-脂质缀合物，其中所述肽由24个氨基酸组成。
53.根据权利要求48所述的肽-脂质缀合物，其中所述肽由28个氨基酸组成。
54.根据权利要求48所述的肽-脂质缀合物，其中所述肽由32个氨基酸组成。
55.根据权利要求1所述的肽-脂质缀合物，其中所述式(i)的肽具有...
【专利技术属性】
技术研发人员：库马尔·拉贾潘，史蒂文·塔尼斯，拉杰什·穆塔瓦拉，阿米特·萨吉，普里亚·普拉卡什·卡马利，帕德玛纳·奇福库拉，
申请(专利权)人：阿克丘勒斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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