【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及乳房组织工程与生物制造，具体涉及一种复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物及其制造方法。
技术介绍
1、乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率之首，保乳手术逐渐成为标准的治疗术式，但肿瘤切除后乳房组织的永久缺失严重影响患者身心健康。临床现有的乳房重建策略主要包括使用不可降解的假体进行填充或自体皮瓣组织进行移植，但硅胶假体作为异物长期在体内存留，是一颗定时炸弹，一旦出现移位、破碎、老化则需要二次手术取出；而自体组织移植手术操作复杂，供体来源有限，并且由于移植组织缺乏良好的血供，通常伴随着移植效率低的局限。
2、为此，申请人在前期研究中曾提出“一种可降解乳腺支架”(zl 201710353745.x)，其宏观外形与乳房缺损形状匹配，具有与自体软组织柔性适配的力学性能。植入乳房缺损部位后作为临时的结构支撑，支持自体细胞、组织的长入与成活，随着可降解乳腺支架的降解与长入组织的成熟，最终实现人工多孔支架结构向自体活性组织的转化。并在此基础上进一步改进提出了“一种可降解梯度孔隙乳腺支架”(zl 201810816088.2)，旨在通过支架多孔结构的梯度设计，在维持乳房支架柔性的同时匹配组织再生修复的生长规律。然而，乳房缺损部位通常缺乏充足的细胞来源，单纯的可降解多孔乳房支架无法快速实现血管化脂肪组织的再生，通常需要半年到一年以上的修复周期，这一问题制约了可降解乳房支架进一步的临床应用。
3、将活性细胞引入可降解乳房支架是提升其修复脂肪软组织效率的常见策略，例如将自体脂肪组织简单解离后直接填充于多孔支架内部可提高支架
技术实现思路
1、为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物及其制造方法，将活性微组织与增材制造多孔乳房支架进行复合，通过微组织自组装及支架柔性结构宏观变形构建高渗透的三维流道网络，引导活性微组织之间相互交流与自组织，实现乳房缺损的快速再生修复。
2、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
3、一种复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物，由起到外形支撑作用的柔性多孔乳房支架和其内部填充的用于增强修复效果的活性微组织构成；柔性多孔乳房支架外形轮廓与患者乳房缺损部位相匹配，采用的柔性纤维结构使之力学性能与自然乳房组织相适应；活性微组织含有血管/脂肪细胞，为乳房缺损快速重建提供活性替代组织，活性微组织的微组织间、微组织与柔性多孔乳房支架间存在间隙，同时，复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物在体内植入环境下因柔性纤维结构压缩变形导致微组织间存在动态间隙，从而保证整体植入物具有优良营养物质的供给。
4、所述柔性多孔乳房支架与被植入患者实际肿瘤外形轮廓外形相符，通过提取患者的医学影像数据获得，柔性纤维结构根据所需力学性能及微组织/支架与组织液间渗透性能进行定制设计，等效模量0-1mpa，基于医用可降解高分子材料采用3d打印技术、模具翻模或逐层叠加组装制作，医用可降解高分子材料包括：聚羟基烷酸酯(pha)、聚己内酯(pcl)、聚乙交酯(pga)、聚丁二酸丁二醇酯(pbs)及其共聚物，以及聚乙烯醇(pva)、聚乳酸(pla)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)。
5、所述活性微组织包括天然或人工的细胞聚集体或类器官等形式，可由内皮/脂肪源细胞通过微孔板(微室、微管)、旋转生物反应器、悬滴和基质嵌入，或活体脂肪组织受到外力(剪切力、重力或离心力)作用解离后获得单细胞种类或多细胞种类的集合体，细胞聚集体的粒径大小在0-1mm之间可调。
6、所述活性微组织包括工程化的细胞聚集体、细胞微球等形式：由活性细胞与水凝胶前驱液混合，通过静电喷射、乳化、微流控、悬滴、生物3d打印(基于挤压和基于光固化)、模具方法制造得到单一或复合材料/结构微球，也可先制备不含细胞的水凝胶或气凝胶多孔微球，后期通过与细胞共培养得到的细胞微球，工程化微组织的粒径大小在0-1mm之间可调。
7、构建所述活性微组织所用水凝胶包括但不限于：天然水凝胶如海藻酸钠、明胶、胶原、纤维蛋白原、透明质酸、壳聚糖、纤维素、弹性蛋白、丝素蛋白及其相关衍生凝胶材料，合成水凝胶如聚乙二醇、聚乙烯醇等，水凝胶内可进一步负载生长因子、外泌体、药物等促生长材料。
8、所述一种复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物的制造方法，包括以下步骤：
9、s1.通过影像学造影方式得到患者的乳房影像学数据，利用cad软件进行三维建模，得到乳腺肿瘤三维模型；
10、s2.基于乳腺肿瘤三维模型与有限元分析软件，根据所需力学及微组织/支架与组织液间渗透性能设计多孔乳房支架的柔性纤维结构；
11、s3.利用医用可降解高分子材料和3d打印技术制作柔性多孔乳房支架；
12、s4.利用水凝胶材料和细胞制造并培养形成活性微组织；
13、s5.将活性微组织(固相)与或不与水凝胶(流动相)混合，灌注或打印到步骤s3得到的柔性多孔乳房支架中，通过交联流动相水凝胶或进行体外培养使微组织之间相互锁定或利用柔性多孔乳房支架结构约束并定形，得到复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物，微组织之间的孔隙可作为营养传输的次级流道结构。
14、通过培养，定向分化诱导多能干细胞形成血管微组织将迅速形成相互联通的血管网络，替代微组织之间、微组织支架的营养被动传输的次级流道结构，为脂肪化的活性微组织主动提供营养。
15、在高渗可降解乳房植入物植入体内环境后，周围软组织将会对柔性多孔乳房支架进行动态压缩变形，柔性纤维结构压缩周围的微组织导致靠近支架纤维区域的微组织形成孔隙，从而产生沿支架纤维的形变孔隙作为一级营养主通道。
16、相较于现有技术，本专利技术具有以下优势：
17、(1)由于本专利技术采取活性微组织作为柔性多孔乳房植入物的内部填充，所以相比于不含细胞的乳房支架，为乳房缺损修复提供了充足的细胞来源，抑制了纤维化，缩短了脂肪长期的再生周期；
18、(2)本专利技术通过直接在柔性多孔乳房支架内部复合活性微组织的方式，也解决了传统在支架表面种植细胞无法在大体积三维空间中实现细胞均匀且高密度分布的问题；
19、(3)本专利技术采用活性微组织的排布、堆垛以及通过支架变形诱导形成的三本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：由具有外形支撑作用的柔性多孔乳房支架和其内部填充的用于增强修复效果的活性微组织构成；柔性多孔乳房支架外形轮廓与患者乳房缺损部位相匹配，采用的柔性纤维结构使之力学性能与自然乳房组织相适应；活性微组织含有血管/脂肪细胞，为乳房缺损快速重建提供活性替代组织，活性微组织的微组织间、微组织与柔性多孔乳房支架间存在间隙，同时，复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物在体内植入环境下因柔性纤维结构压缩变形导致微组织间存在动态间隙，从而保证整体植入物具有优良营养物质的供给。
2.根据权利要求1所述的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：所述柔性多孔乳房支架与被植入患者实际肿瘤外形轮廓外形相符，通过提取患者的医学影像数据获得，柔性纤维结构根据所需力学及微组织/支架与组织液间渗透性能进行定制设计，等效模量0-1MPa，基于医用可降解高分子材料采用3D打印技术、模具翻模或逐层叠加组装制作，医用可降解高分子材料包括：聚羟基烷酸酯(PHA)、聚己内酯(PCL)、聚乙交酯(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)及其共聚物，以及聚乙烯醇(PVA)、聚
3.根据权利要求1所述的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：所述活性微组织包括天然或人工的细胞聚集体或类器官的形式，由内皮/脂肪源细胞通过微孔板、旋转生物反应器、悬滴和基质嵌入，微孔板包括微室、微管；或活体脂肪组织受到外力作用解离后获得单细胞种类或多细胞种类的集合体，细胞聚集体的粒径大小在0-1mm之间可调，外力为剪切力、重力或离心力。
4.根据权利要求1所述的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：所述活性微组织包括工程化的细胞聚集体、细胞微球的形式：由活性细胞与水凝胶前驱液混合，通过静电喷射、乳化、微流控、悬滴、生物3D打印、模具方法制造得到单一或复合材料/结构微球；或先制备不含细胞的水凝胶或气凝胶多孔微球，后期通过与细胞共培养得到的细胞微球；工程化微组织的粒径大小在0-1mm之间可调。
5.根据权利要求4所述的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：构建所述活性微组织所用水凝胶包括天然水凝胶和合成水凝胶，天然水凝胶为海藻酸钠、明胶、胶原、纤维蛋白原、透明质酸、壳聚糖、纤维素、弹性蛋白、丝素蛋白及其相关衍生凝胶材料，合成水凝胶为聚乙二醇、聚乙烯醇。
6.根据权利要求5所述的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：水凝胶内能够进一步负载生长因子、外泌体、药物的促生长材料。
7.权利要求1-6任一项所述一种复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于：通过培养，定向分化诱导多能干细胞形成血管微组织将迅速形成相互联通的血管网络，替代微组织之间、微组织支架的营养被动传输的次级流道结构，为脂肪化的活性微组织主动提供营养。
9.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于：在高渗可降解乳房植入物植入体内环境后，周围软组织将会对柔性多孔乳房支架进行动态压缩变形，柔性纤维结构压缩周围的微组织导致靠近支架纤维区域的微组织形成动态可形变的孔隙，从而产生沿支架纤维的一级孔隙作为一级营养通道。
...【技术特征摘要】
1.一种复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：由具有外形支撑作用的柔性多孔乳房支架和其内部填充的用于增强修复效果的活性微组织构成；柔性多孔乳房支架外形轮廓与患者乳房缺损部位相匹配，采用的柔性纤维结构使之力学性能与自然乳房组织相适应；活性微组织含有血管/脂肪细胞，为乳房缺损快速重建提供活性替代组织，活性微组织的微组织间、微组织与柔性多孔乳房支架间存在间隙，同时，复合活性微组织的高渗可降解乳房植入物在体内植入环境下因柔性纤维结构压缩变形导致微组织间存在动态间隙，从而保证整体植入物具有优良营养物质的供给。
2.根据权利要求1所述的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：所述柔性多孔乳房支架与被植入患者实际肿瘤外形轮廓外形相符，通过提取患者的医学影像数据获得，柔性纤维结构根据所需力学及微组织/支架与组织液间渗透性能进行定制设计，等效模量0-1mpa，基于医用可降解高分子材料采用3d打印技术、模具翻模或逐层叠加组装制作，医用可降解高分子材料包括：聚羟基烷酸酯(pha)、聚己内酯(pcl)、聚乙交酯(pga)、聚丁二酸丁二醇酯(pbs)及其共聚物，以及聚乙烯醇(pva)、聚乳酸(pla)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)。
3.根据权利要求1所述的高渗可降解乳房植入物，其特征在于：所述活性微组织包括天然或人工的细胞聚集体或类器官的形式，由内皮/脂肪源细胞通过微孔板、旋转生物反应器、悬滴和基质嵌入，微孔板包括微室、微管；或活体脂肪组织受到外力作用解离后获得单细胞种类或多细胞种类的集合体，细胞聚集体的粒径大小在0-1mm之间可调，外力为剪切力、重力或离心...
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