一种经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂，该药物制剂中的主要成分为干扰素或干扰素衍生物。本发明专利技术药物制剂是由干扰素与药物辅料组成的各种圆窗给药的制剂如液体剂、喷雾剂、凝胶剂、软膏剂、微粒剂或微粒与其他剂型结合的复合制剂。本发明专利技术药物制剂用于治疗内耳疾病快速有效，可以提高药物在内耳的浓度，局部生物利用度高，避免了频繁、大量及长时间用药。

Medicine preparation for treating inner ear disease by round window administration

The invention discloses a medicine preparation for treating inner ear diseases by round window administration, wherein the main component of the medicine preparation is interferon or interferon derivative. The pharmaceutical preparation of the invention is a preparation of various round window drugs composed of interferon and medicine auxiliary material, such as liquid agent, spray, gel, ointment, microparticle or particle, and composite preparation combined with other dosage forms. The medicine preparation of the invention is fast and effective for the treatment of inner ear disease, can improve the concentration of the medicine in the inner ear, and has high local bioavailability, and avoids frequent, large and long time use of medicine.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂。
技术介绍
内耳是人类感知世界的重要部位，同时又是敏感的器官。内耳疾病包括梅尼埃病、眩晕、病毒感染、聋病等，尤其是聋病给患者带来了极大的痛苦。聋病是一个古老的课题，也是耳科学研究的中心，在国内外都是常见病。世界范围内约有1.2亿听力残疾人；美国大约有10%的人患有感音神经性听力障碍；我国听力言语残疾人口达2057万，居五类残疾人之首。而且，随着工业的发展，工业噪声引起的耳聋有增无减；随着我国人口的老龄化，老年性耳聋的发病率也会增加；儿童耳聋发病率占总人口的1-2/1000，并有逐年增长的趋势。耳聋分为传导性聋和感音神经性聋。中耳手术可以使绝大多数传导性耳聋病人恢复听力，而感音神经性聋迄今为止仍是临床上的一大难题。临床上用免疫抑制剂和激素治疗，部分病人获得了较好效果；随着现代基因工程的发展，利用基因治疗内耳疾病已成为可能；生长因子、干扰素及热休克蛋白等多肽蛋白质类药物的应用为耳聋的治疗开辟了新的选择。在内耳疾病的药物治疗上，使用适宜的药物能够有效控制病情、缓解或根除症状，而选择合理的给药方式和剂型，保证用药的安全有效则是药物治疗面临的重要课题。 全身给药是临床上最常见的治疗内耳疾病的给药方法，但感音神经性耳聋的治疗时间往往较长，这就极大地增加药物的全身毒副作用。大分子药物(蛋白类药物和核酸类药物)使用全身给药的方式，生物利用度低，因此其广泛应用受到了制约。并且，由于血-内耳屏障(blood-inner ear barrier, BIB)的存在，内耳与身体其他部分是相对独立的，这也限制了药物到达内耳组织。血-内耳屏障也叫血-迷路屏障、血-外淋巴屏障或血-耳蜗屏障，最先是由Hawkins提出的。从解剖学上看，血-内耳屏障是由内耳毛细血管内皮细胞紧密交联而成。研究表明，血-内耳屏障在功能上和血脑屏障相似，可以限制多种物质从血到内耳组织的转运以保持内耳的微稳态和功能的完整性。以上不利因素严重制约着大批药物尤其是大分子药物在内耳疾病治疗中的应用，因此促进药物的内耳转运成为一个亟待解决的关键问题，也是当前研究的重点和难点。 近年，人们一直致力寻求新的给药方法以使药物能到达内耳组织，其中圆窗给药最令人瞩目。圆窗给药就是将药物直接穿过圆窗膜进入内耳。由于膜性迷路悬浮于内、外淋巴的液性环境中，淋巴液的不断循环、流动有利于药物在膜迷路系统扩散，使导入的外源药物能在整个耳蜗内广泛分布。而耳蜗的骨质结构既可为局部给药和固定提供条件，又可防止药物向周围组织器官扩散。从某种意义上说，圆窗给药的实质是一种跨血-内耳屏障的治疗模式，对某些不能通过血-内耳屏障、半衰期短、生物利用度低的药物，圆窗给药具有显著的优越性，不仅能使治疗药物直接到达内耳，在一定时间内保持有效浓度，而且克服了全身用药的毒副作用。圆窗给药主要有四类(l)经鼓膜途径鼓室腔内给药；(2)非鼓膜途径的鼓室腔内结药；(3)圆窗膜穿剌给药；(4)耳蜗骨壁造孔并连接微泵进行内耳给药。 干扰素(interferon, IFN)是动物细胞在诱生剂的剌激作用下产生的一种多功能高活性蛋白类细胞因子，具有广谱的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用，已广泛应用于临床。研究表明，干扰素用于耳蜗病毒感染、耳聋等内耳疾病取得了较好的疗效。但干扰素主要采用注射全身给药方法，而干扰素属于多肽蛋白质类，在体内稳定性差，全身给药后易被酶系统降解，注射后很快就被清除或降解，生物半衰期短，再加上其分子量(19kD左右)较大，就更难穿过血-内耳屏障，真正达到靶组织(耳蜗)中产生疗效的干扰素较少，为了达到疗效，需要频繁、大剂量及长时间给药。因此，为了更加有效地治疗内耳疾病，迫切需要开发新的给药制剂及途径，以便能输送足够多的干扰素入耳。
技术实现思路
本专利技术的目的在于根据现有技术的不足，提供一种快速有效，局部生物利用度高的经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂。 本专利技术目的是通过以下技术方案予以实现的 本专利技术经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂的主要成分为干扰素或干扰素衍生物。 本专利技术经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂中，还可添加蛋白稳定剂和促透剂。 其中，所述干扰素包括ci-干扰素、P-干扰素、Y-干扰素、-干扰素、t-干扰素；所述干扰素衍生物为干扰素盐或经基团修饰的干扰素，如PEG化干扰素和甲基化干扰素。 所述经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂中，每1毫升或每1克制剂中含有干扰素1.0X104IU 1.0X108IU;蛋白稳定剂的含量为0 5wt%，促透剂的含量为0 20wt%。 所述蛋白稳定剂为人血白蛋白、非离子表面活性剂、明胶、甘露醇、海藻糖、EDTA、 Zn盐、Mg(OH)2、 CaC03、 ZnC03或其他药物可接受的稳定剂。 所述促透剂可以促进药物透过圆窗膜进入耳蜗，可以是透明质酸类、环糊精类、天然表面活性剂、合成表面活性剂、薄荷、冰片或麝香。 本专利技术经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂可以根据需要制备成液体剂、喷雾剂、凝胶剂、软膏剂、微粒剂或微粒与其他剂型结合的复合制剂。 其中，所述微粒制剂是微球、微囊、纳米球、纳米囊、微乳、泡囊、胶束或脂质体制剂。 所述微粒与其他剂型结合的复合制剂为微粒喷雾剂、微粒凝胶剂或微粒软膏剂。 所述的微粒制剂以天然或合成的高分子化合物为材料制成，其中所述的高分子材料为明胶、白蛋白、淀粉、阿拉伯胶、西黄耆胶、壳聚糖、海藻酸盐、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸烷酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚邻酯、聚酐、聚内酯、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟基乙酸、聚丙烯葡聚糖、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、4聚羟乙酸-聚乙二醇及其他合成的两亲性嵌段共聚物、胆固醇、表面活性剂中的一种或几种混合物。其中，所述表面活性剂为脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯类、蔗糖脂肪酸酯类、硬脂酸甘油酯类、磷脂类及其衍生物中的一种或几种的混合物。 所述凝胶剂是常规凝胶剂或原位凝胶剂，其中原位凝胶剂包括温度敏感凝胶剂、pH敏感凝胶剂和离子敏感凝胶剂，凝胶剂可延长药物在给药部位的滞留时间，提高药物制剂的生物利用度。 所述凝胶剂以天然或合成的高分子化合物为材料制成，其中，所述高分子材料为卡波姆、壳聚糖、聚乙烯醇、结冷胶、海藻酸盐、黄原胶、卡拉胶、文莱胶、醋酸纤维素肽酸酯、聚乙烯縮醛二乙氨醋酸盐、纤维素类衍生物、木聚糖、壳聚糖/甘油磷酸、PEO/PPO共聚物和相关衍生物、N-异丙基丙烯酰胺共聚物(PNIPAM)及衍生物、聚乙二醇(PEG)/聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)嵌段共聚物、聚有机磷氮烯衍生物、聚(l， 2-丙烯磷酸)、聚乙二醇-聚己内酯多嵌段共聚物中的任意一种或几种的混合物。 与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果 本专利技术经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂快速有效，可以提高内耳疾病的治疗效果，降低血液的药物浓度，减少了全身性副作用，还可避开血-内耳屏障的阻碍，提高了药物在耙部位的局部生物利用度。具体实施例方式以下通过实施例来进一步解释本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何限定。 实施例1制备溶液剂 人干扰素a2b本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂，其特征在于所述药物制剂的主要成分为干扰素或干扰素衍生物。

【技术特征摘要】
一种经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂，其特征在于所述药物制剂的主要成分为干扰素或干扰素衍生物。2. 如权利要求1所述的经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂，其特征在于所述药物制 剂的主要成分包括干扰素或干扰素衍生物、蛋白稳定剂、促透剂。3. 如权利要求2所述的经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂，其特征在于所述干扰素 为a-干扰素、P-干扰素、Y-干扰素、-干扰素或T-干扰素。4. 如权利要求2所述的经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂，其特征在于所述干扰素 衍生物为干扰素盐、PEG化的干扰素、甲基化的干扰素或其他基团进行修饰的干扰素。5. 如权利要求1或2所述的经圆窗给药治疗内耳疾病的药物制剂，其特征在于所述药 物制剂是经鼓膜途径鼓室腔内给药、经非鼓膜途径的鼓室腔内给药、经圆窗膜穿剌给药 或经耳蜗骨壁造孔并连...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈钢，温露，
申请(专利权)人：广东药学院，
类型：发明
国别省市：81[]