【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种羧胺三唑盐的制备方法。
技术介绍
1、羧胺三唑是小分子免疫抗癌药物中最具有代表性的药物之一，疗效确切。但是羧胺三唑原料药属于难溶性的化合物，其可在聚乙二醇中溶解，但不溶于水，因此前期申请的羧胺三唑软胶囊专利用于溶解羧胺三唑的主要是聚乙二醇，但是聚乙二醇毒性较为明显，导致患者恶心呕吐，体重减轻等。因此基于现有技术的缺陷，希望开发羧胺三唑的不同盐型，以制备无需聚乙二醇参与的普通片剂，提高药物溶解度，并能够达到生物等效，甚至比软胶囊药效更好的产品。但是，现在采用的常规盐型制备方法，纯度很低，收率也不高。
2、中国专利技术专利申请cn1191485a、cn101273988a公开了羧胺三唑可以制备多种盐型，包括乳清酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡糖酸盐和半乳糖酸盐等，用于牛皮癣、湿疹、子宫内膜异位症、全身性红斑狼疮、关节炎、神经传导疾病、胆囊纤维化；但是并未公开盐型的制备方法，未解决存在的技术问题。
3、美国专利us13694895以及中国同族专利cn201080050000.2中公开了羧胺三唑乳清酸盐的制备方法，该方法采用了羧胺三唑与甲醇、水反应得到羧胺三唑乳清酸盐，具体的反应条件也未公开，该方法也无法适用羧胺三唑其他盐型的制备。
4、因此急需开发一种纯度高、收率高的羧胺三唑盐的制备方法，以满足普通片剂等制剂临床的需要，提高普通片剂等的释放度，提高药效，降低其有关杂质的含量，提高片剂的质量和安全性。
<
1、针对现有技术中的问题，本专利技术提供羧胺三唑多种盐型的制备方法，方法简单快速，收率和纯度明显提高，其制备的特定羧胺三唑盐使药物溶出度和生物利用度提高，具有更广阔的市场价值。
2、为了实现本专利技术目的，采用的技术方案如下：
3、一种羧胺三唑盐的制备方法，所述制备方法包括将羧胺三唑、有机溶剂与有机酸混合反应，结晶，干燥即得；其中有机酸为马来酸、氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物。
4、优选地，所述有机酸为马来酸，有机溶剂为乙腈与丙酮的混合溶液，羧胺三唑与马来酸的质量比为1.5-2.0：1，所述乙腈与丙酮的体积比为3-5:1。
5、优选地，所述有机酸为马来酸，所述混合反应的温度为45-55℃，反应的时间为1-3h所述结晶为先在50-60℃下减压浓缩至析晶，再在15-25℃下静置析晶24-28h；所述干燥为在40-50℃下减压干燥。
6、优选地，所述有机酸为氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物，所述有机溶剂为二氯甲烷。
7、优选地，羧胺三唑与氢溴酸的质量体积比为3-4:1g/ml；羧胺三唑与硫酸的质量体积比为7-8.5:1g/ml；羧胺三唑与苯磺酸的质量比为1.0-1.5:1；羧胺三唑与甲磺酸的质量体积比为2.5-4:1g/ml；羧胺三唑与对甲苯磺酸一水合物的质量比为1.8-2.5:1。
8、优选地，所述羧胺三唑与有机溶剂的质量体积比为1:20-80g/ml。
9、优选地，羧胺三唑与有机溶剂的质量体积比为:1:30-60g/ml。
10、优选地，所述有机酸为氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物时，所述反应为加热回流反应；所述反应的时间≥1h，所述干燥为35-45℃真空干燥22-26h。
11、优选地，当有机酸为马来酸时，所述制备方法为先将羧胺三唑和有机酸混合，再加入有机溶剂反应，然后过滤、滤液自然冷却6-8h至析出晶体，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，干燥即得。
12、优选地，当有机酸为氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物时，所述制备方法为先将羧胺三唑和有机溶剂混合，然后在搅拌状态下加入有机酸进行反应。
13、与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
14、(1)dsc图谱结果显示，相较于羧胺三唑和载体材料的物理混合物，羧胺三唑的盐的dsc曲线中，羧胺三唑的特征峰消失，且成功制备了高纯度高收率的羧胺三唑的马来酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐，收率达到70％以上，纯度可达到99％以上。
15、(2)本专利技术制备的羧胺三唑盐的溶解度相比羧胺三唑大幅度提高，羧胺三唑的马来酸盐和氢溴酸盐溶解度最高，溶解性最快。
16、(3)粉体学实验结果表明，本专利技术制备的羧胺三唑的流动性好，引湿性小，在影响因素试验条件下稳定。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种羧胺三唑盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将羧胺三唑、有机溶剂与有机酸混合反应，结晶，干燥即得；其中有机酸为马来酸、氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为马来酸，有机溶剂为乙腈与丙酮的混合溶液，羧胺三唑与马来酸的质量比为1.5-2.0：1，所述乙腈与丙酮的体积比为3-5:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为马来酸，所述混合反应的温度为45-55℃，反应的时间为1-3h；所述结晶为先在50-60℃下减压浓缩至析晶，再在15-25℃下静置析晶24-28h；所述干燥为在40-50℃下减压干燥。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物，所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，羧胺三唑与氢溴酸的质量体积比为3-4:1g/mL；羧胺三唑与硫酸的质量体积比为7-8.5:1g/mL；羧胺三唑与苯磺酸的质量比为1.0-1.5:1；羧胺三唑
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羧胺三唑与有机溶剂的质量体积比为1:20-80g/mL。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，羧胺三唑与有机溶剂的质量体积比为:1:30-60g/mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物时，所述反应为加热回流反应；所述反应的时间≥1h，所述干燥为35-45℃真空干燥22-26h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当有机酸为马来酸时，所述制备方法为先将羧胺三唑和有机酸混合，再加入有机溶剂反应，然后过滤、滤液自然冷却6-8h至析出晶体，抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，干燥即得；当有机酸为氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物时，所述制备方法为先将羧胺三唑和有机溶剂混合，然后在搅拌状态下加入有机酸进行反应。
10.一种由权利要求1-9任意一项所述的制备方法制备得到的羧胺三唑盐。
...【技术特征摘要】
1.一种羧胺三唑盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将羧胺三唑、有机溶剂与有机酸混合反应，结晶，干燥即得；其中有机酸为马来酸、氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为马来酸，有机溶剂为乙腈与丙酮的混合溶液，羧胺三唑与马来酸的质量比为1.5-2.0：1，所述乙腈与丙酮的体积比为3-5:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为马来酸，所述混合反应的温度为45-55℃，反应的时间为1-3h；所述结晶为先在50-60℃下减压浓缩至析晶，再在15-25℃下静置析晶24-28h；所述干燥为在40-50℃下减压干燥。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸一水合物，所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，羧胺三唑与氢溴酸的质量体积比为3-4:1g/ml；羧胺三唑与硫酸的质量体积比为7-8.5:1g/ml；羧胺三唑与苯磺酸的质量比为1.0-1.5:1；羧胺三唑与...
【专利技术属性】
技术研发人员：寇玉辉，梅期红，刘诗雨，池研生，许腾飞，叶菜英，
申请(专利权)人：广东银珠医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。