三唑类抗真菌药物环氧中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及一种三唑类抗真菌药物关键环氧中间体的合成新方法。该环氧化合物是合成艾氟康唑(efinaconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷夫康唑(revuconazole)、阿巴康唑(albaconazole)等抗真菌药物和衍生物的共同中间体，在药物合成和抗真菌药物研发中具有重要价值。本发明专利技术以α‑酮酸酯化合物1为起始原料，经三(二甲胺基)膦促进的烯基化反应高度立体选择性地制备(Z)‑烯烃，经还原形成(Z)‑烯丙醇后，再通过高对映选择性的不对称环氧化等转化制备关键环氧中间体；并进一步应用于三唑类抗真菌药的合成。该方法具有路线简洁、合成效率高、产物光学纯度高的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体涉及三唑类抗真菌药物环氧中间体的制备方法。

技术介绍

1、真菌感染是危害人类健康的常见疾病，尤其是侵袭性真菌感染在免疫缺陷人群中具有极高的发病率和致死率。日益严峻的感染风险和易感人群的不断增加对发现及合成抗真菌药物的需求显著增加。而真菌的真核细胞特性导致开发抗菌谱广且对人体副作用小的抗感染药物具有极大的挑战。自1989年三唑类抗真菌药氟康唑被fda批准以来，基于氟康唑结构去对称化的策略已成为发现新型抗真菌药的重要途径，促使了多个具有良好的抗真菌活性和安全性的手性三唑类抗真菌药物和候选物，如伏立康唑、艾沙康唑、阿巴康唑、雷夫康唑等(图1)，为治疗真菌感染带来突破。在目前临床使用的有限的抗感染药物中，三唑类抗真菌药具有不可或缺的作用，广泛用于治疗各种浅表真菌感染甚至高风险的侵袭性真菌感染。而基于氟康唑结构改造的策略主要是将其一个三氮唑替换为不同的杂环，并在其叔醇结构α-碳上引入一个甲基，这种结构改变产生了c2，c3两个相邻的手性中心。构效关系表明：c2手性中心及其取代基是三唑类药物药效团的关键结构，而c3手性中心上的甲基和杂环取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1的方法A中，所述乙基化试剂为溴乙烷、碘乙烷或三氟甲磺酸乙酯；

3.根据权利要求1所述的三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1的方法B中，所述乙基格氏试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁或乙基碘化镁；

4.根据权利要求1所述的三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述还原酯基为伯羟基反应中的还原试剂为四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂或二异丁基氢化铝...

【技术特征摘要】

1.三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，步骤s1的方法a中，所述乙基化试剂为溴乙烷、碘乙烷或三氟甲磺酸乙酯；

3.根据权利要求1所述的三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，步骤s1的方法b中，所述乙基格氏试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁或乙基碘化镁；

4.根据权利要求1所述的三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述还原酯基为伯羟基反应中的还原试剂为四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂或二异丁基氢化铝；

5.根据权利要求1所述的三唑类抗真菌药物环氧中间体的合成方法，其特征在于，步骤s3中，所述史氏不对...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，薛斐，宋颢，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：