【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列带有修饰结构的多肽及其应用，具体的，本专利技术涉及一系列带有订书钉结构的多肽，含有该系列多肽的药物组合物及其在治疗代谢性疾病方面的应用。
技术介绍
1、胰高血糖素样肽-1(glp-1)和促胰岛素肽(gip)属于肠促胰岛素，胰高血糖素(gcg)由胰岛α细胞分泌，前述物质均能直接或间接影响人体糖代谢和/或脂代谢，因此作用于glp-1、gip、gcg的化合物具有开发成治疗代谢性疾病药物的前景，如已上市作用于glp-1的化合物(多肽)艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽即为治疗ii型糖尿病(diabetes mellitustype 2，t2dm)和/或肥胖症(obesity)的药物。
2、但是，作用于单一glp-1、gip或gcg的化合物通常在治疗领域、治疗效果、代谢行为等方面具有不足，进而影响化合物的成药性或上市后临床应用，因此，尝试开发作用于多作用靶点的化合物，以期从多个作用机制同时介入，达到更好的临床效果。礼来开发的glp-1/gip双重激动剂替尔泊肽(tirzepatide)，在头对头的临床实验中体现出优于索马鲁肽的效果，目前已经获批上市；再如礼来开发的glp-1/gip/gcg三重激动剂ly3437943，亦在临床研究中体现为较好的临床效果，具有较好的开发前景。
3、glp-1r/gipr/gcgr多重激动剂可激活血糖调控受体分子机制，通过不同的机制影响食物摄入和饱腹感，它们在维持体重稳态方面发挥作用。同时研究过程中亦发现，由于glp-1受体激动剂能通过激动glp-1受体促进发挥肠促胰岛素
技术实现思路
1、本专利技术从解决现有技术的不足出发，提供了一系列带有修饰结构的多肽及其药学上可接受的盐，该系列多肽在体外实验中体现为较好的glp-1受体(glp-1r)、gip受体(gipr)和gcg受体(gcgr)的作用效果，具有较好的成药前景。
2、本专利技术提供式z所示多肽序列的带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐：
3、x5x0x6gt xatsdy sxbx1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 xcxdx15gg pssga ppps0
4、式z
5、其中：
6、x0独立选自为或aib或丙氨酸(ala，a)，所述aib的结构为
7、x1独立选自为α-甲基取代亮氨酸(α-meleu,α-mel)、络氨酸(tyr，y)或aib，所述α-mel其结构为
8、x4选自α-甲基取代赖氨酸(α-melys,α-mek)、d-赖氨酸(d-k)、l-鸟氨酸(l-ornithine，l-orn)、丙氨酸(ala，a)、赖氨酸(lys，k)、谷氨酸(glu，e)或亮氨酸(leu，l)；所述α-甲基取代赖氨酸的结构为d-赖氨酸(d-k)结构为l-鸟氨酸(l-ornithine，l-orn)结构为
9、x5选自为络氨酸(tyr，y)或组氨酸(his，h)；
10、x6选自为谷氨酰胺(gln，q)或组氨酸(his，h)；
11、x7选自为亮氨酸(leu，l)或赖氨酸(lys，k)；
12、x8选自为天冬氨酸(asp，d)或谷氨酸(glu，e)；
13、x9选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；
14、x10选自为丙氨酸(ala，a)或络氨酸(tyr，y)；
15、x11选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或丙氨酸(ala，a)；
16、x12选自为缬氨酸(val，v)或异亮氨酸(ile，i)；
17、x13选自为赖氨酸(lys，k)、谷氨酰胺(gln，q)或谷氨酸(glu，e)；
18、x14选自为赖氨酸(lys，k)、色氨酸(trp，w)、络氨酸(tyr，y)、谷氨酸(glu，e)或苯丙氨酸(phe，f)；
19、x15选自为赖氨酸(lys，k)或谷氨酸(glu，e)；
20、xa选自为苯丙氨酸(phe，f)或α-甲基取代苯丙氨酸(α-mephe，α-mef)，α-甲基取代苯丙氨酸结构为
21、xb选自为赖氨酸(lys，k)或异亮氨酸(ile，i)；
22、xc选自为亮氨酸(leu，l)或苯丙氨酸(phe，f)；
23、xd选自为亮氨酸(leu，l)或异亮氨酸(ile，i)；
24、s0选自(即：c末端氨基酸任选被酰胺化为c末端伯酰胺)；
25、且所述化合物(多肽)具有以下修饰：
26、1)序列中i位置和i+j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构(肽钉合)的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自2，3，4，5或7，
27、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；
28、x2选自其中，“*”表示与x3相连的位置，两端为与修饰氨基酸中对应氨基或羧基相连的位置；
29、x3选自
30、r1和r2独立选自
31、m选自1、2或3；
32、p选自1或2；
33、n选自8、9或10。
34、在本专利技术的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列如式z-1所示：
35、x5x0x6gt ftsdy sxbx1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 xcxdx15gg pssga ppps0
36、式z-1
37、所述化合物(多肽)具有以下修饰：
38、1)序列中i位置和i+j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”(肽钉合)结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24或25，j独立选自2，3，4，5或7，
39、2)所述修饰为两个氨基酸单元结构侧链上的氨基或羧基与缩合相连；其他变量如本专利技术所定义。
40、在本专利技术的一些方案中，带修饰结构的多肽或其药学上可接受的盐，其多肽序列如式z-2所示：
41、x5x0x6gt ftsdy six1x7x8 kx9x10x11x0 x4fx12x13x14 llx15gg pssga ppps0
42、式z-2
43、所述化合物(多肽)具有以下修饰：
44、1)序列中i位置和i+j位置的氨基酸侧链可通过修饰连接形成类似“订书钉”结构的修饰结构(钉合体)，其中i独立选自为12，14，16，17，19，21，24，25，j独立选自2，3，4，5，7本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种带修饰结构的多肽及其药学上可接受的盐，其多肽序列如式Z-3所示：
2.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，多肽序列中S0为
3.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，多肽序列中第2位氨基酸X0选自Aib。
4.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，多肽序列中第20位氨基酸X0选自Aib或A。
5.根据权利要求1-2任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽序列选自以下序列：
6.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为14，j为3。
7.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为17，j为4。
8.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为17，j为7。
9.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为19，j为5。
10.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为21，j为7。
<...【技术特征摘要】
1.一种带修饰结构的多肽及其药学上可接受的盐，其多肽序列如式z-3所示：
2.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，多肽序列中s0为
3.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，多肽序列中第2位氨基酸x0选自aib。
4.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，多肽序列中第20位氨基酸x0选自aib或a。
5.根据权利要求1-2任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽序列选自以下序列：
6.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为14，j为3。
7.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为17，j为4。
8.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为17，j为7。
9.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为19，j为5。
10.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为21，j为7。
11.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为24，j为4。
12.根据权利要求5所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，i为25，j为4。
13.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其特征在于，m选自1，2。
14.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小新，黄建洲，刘名，刘为顺，黄仕海，文康，黎振美，陈明鲁，张倩茹，刘苗，刘卓伟，龙超峰，
申请(专利权)人：广东众生睿创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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