【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物技术和医药，具体涉及ip6k1在制备减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老的药物中的应用。
技术介绍
1、糖尿病以高血糖为主要临床特征的疾病，是威胁全球人类健康的重要慢性疾病之一。高血糖引起的心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。高血糖引起的内皮功能障碍，如内皮衰老，被认为是糖尿病相关心血管疾病发病的重要诱因。然而，高血糖诱导内皮细胞衰老的机制尚不清楚。
2、肝激酶b1(liver kinase b1,lkb1)是一种普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以磷酸化amp活化蛋白激酶(ampk)和其他13种ampk相关激酶。lkb1也被报道直接与其他蛋白结合来调节细胞周期和存活。例如，lkb1与p53结合促进p21的表达，p21是细胞衰老的标志。lkb1对血管的发育起到至关重要的作用。内皮细胞中lkb1的表达减少会导致血管生成缺陷和高血压动物模型。然而，增加lkb1表达也会诱导内皮功能障碍，如血管衰老，综上表明需要严格控制lkb1水平进而维持内皮稳态。
3、lkb1蛋白的稳定性可通过分子伴侣调节。hsp90与lkb1结合可以保护lkb1免受泛素依赖性降解而稳定lkb1。相反，hsp/hsc70与lkb1的结合负责使其降解。hsp/hsc70招募e3泛素连接酶hsp70羧基末端相互作用蛋白(chip)来降解lkb1。
4、六磷酸肌醇激酶1(ip6k1)催化焦磷酸肌醇5pp-insp5的合成，其在哺乳动物细胞中广泛表达。ip6k1及其产物5pp-insp5调节多种生物功能，如葡萄糖代
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供ip6k1及其编码基因作为降低血管内皮细胞肝激酶b1药物靶点的应用。
2、本专利技术的另一个目的在于提供ip6k1及其编码基因的抑制剂在制备降低血管内皮细胞肝激酶b1蛋白水平的药物中的应用。
3、本专利技术的另一个目的在于提供ip6k1及其编码基因在制备减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老的药物中的应用。
4、本专利技术的另一个目的在于提供ip6k1或其编码基因的抑制剂在制备减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老的药物中的应用。
5、为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
6、本专利技术通过采用链脲佐菌素构造ⅰ型糖尿病小鼠模型、用细胞衰老标志物p21的表达来测定高血糖诱导的内皮细胞衰老、用β-半乳糖苷酶染色证实内皮细胞衰老、用免疫共沉淀法检测蛋白质相互作用等试验方法，研究发现：高血糖可上调血管内皮细胞中ip6k1的表达水平，ip6k1的缺失可减轻高血糖诱导的内皮细胞衰老。在机制上，ip6k1不激活ampk通路，通过增加lkb1蛋白水平，介导高糖诱导的内皮细胞衰老。具体地，由于hsp/hsc70结合lkb1，导致hsc70羧基末端相互作用蛋白(chip)介导的lkb1降解，而ip6k1和lkb1结合hsp/hsc70的同一结构域，因此ip6k1与hsp/hsc70的结合破坏了hsp/hsc70与lkb1之间的相互作用，减少chip介导的lkb1降解，促进lkb1与p53结合，促进p21的表达和细胞衰老。
7、综上所述，ip6k1可以作为减轻高血糖诱导的血管内皮衰老的潜在治疗靶点。
8、因此，本专利技术请求保护ip6k1及其编码基因作为降低血管内皮细胞肝激酶b1药物靶点的应用。
9、具体地，所述药物通过抑制ip6k1活性或降低其编码基因的转录和/或表达，降低血管内皮细胞肝激酶b1蛋白水平。
10、本专利技术还请求保护ip6k1及其编码基因的抑制剂在制备降低血管内皮细胞肝激酶b1蛋白水平的药物中的应用。
11、优选地，所述ip6k1或其编码基因的抑制剂为能够抑制ip6k1活性或降低其编码基因的转录和/或表达的物质，包括靶向ip6k1或其编码基因的干扰rna、grna、核酸适配体、蛋白类抑制剂、化合物抑制剂或组合物类抑制剂。
12、本专利技术还请求保护ip6k1及其编码基因在制备减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老的药物中的应用。
13、具体地，所述药物通过抑制ip6k1活性或降低其编码基因的转录和/或表达，降低血管内皮细胞肝激酶b1蛋白水平，减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老。
14、更具体地，所述药物通过抑制ip6k1活性或降低其编码基因的转录和/或表达，降低lkb1蛋白水平，抑制lkb1与p53结合，抑制p21的表达和细胞衰老，进而减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老。
15、本专利技术还请求保护ip6k1或其编码基因的抑制剂在制备减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老的药物中的应用。
16、具体地，所述药物通过抑制ip6k1活性或降低其编码基因的转录和/或表达，降低血管内皮细胞肝激酶b1蛋白水平，减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老。
17、优选地，所述ip6k1或其编码基因的抑制剂为能够抑制ip6k1活性或降低其编码基因的转录和/或表达的物质，包括靶向ip6k1或其编码基因的干扰rna、grna、核酸适配体、蛋白类抑制剂、化合物抑制剂或组合物类抑制剂。
18、相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
19、本专利技术通过研究发现，高血糖可上调血管内皮细胞中ip6k1的表达水平，ip6k1在不激活ampk通路的情况下提高lkb1蛋白水平，进而促进lkb1与p53结合，促进p21的表达，诱导内皮细胞衰老，而ip6k1的缺失可减轻高血糖诱导的内皮细胞衰老。因此，ip6k1可以作为减轻高血糖诱导的血管内皮衰老的潜在治疗靶点。
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1.IP6K1及其编码基因作为降低血管内皮细胞肝激酶B1药物靶点的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制IP6K1活性或降低其编码基因的转录和/或表达，降低血管内皮细胞肝激酶B1蛋白水平。
3.IP6K1及其编码基因的抑制剂在制备降低血管内皮细胞肝激酶B1蛋白水平的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述IP6K1或其编码基因的抑制剂为能够抑制IP6K1活性或降低其编码基因的转录和/或表达的物质，包括靶向IP6K1或其编码基因的干扰RNA、gRNA、核酸适配体、蛋白类抑制剂、化合物抑制剂或组合物类抑制剂。
5.IP6K1及其编码基因在制备减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制IP6K1活性或降低其编码基因的转录和/或表达，降低血管内皮细胞肝激酶B1蛋白水平，减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老。
7.IP6K1或其编码基因的抑制剂在制备减轻高血糖诱导的血管内皮细胞衰老的药物中的应用。
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