益生菌片剂制造技术

在两个区域中包括益生菌微生物和其它营养活性成分的益生菌片剂，第一个区域包括所述的益生菌微生物和优选硒，和第二个区域包括保持与所述第一个区域的益生菌微生物分开的至少一种所述的其它活性成分，如铁，其它的矿物质和维生素Ｂ６，所述含有益生菌微生物的第一个区域的水活度不高于０．２，且所述片剂的含水量高达３％重量。尽管相对高的整体含水量，获得了良好的微生物生存力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】益生菌片剂本专利技术涉及片剂形式的益生菌微生物制剂。益生菌微生物通常与其它营养活性物质如维生素，矿物质，碳水化合物，蛋白质，辅酶，酶，植物提取物，微量元素和/或脂肪一起配制。虽然以干形式单独保存时，许多益生菌微生物是非常稳定的，但其中益生菌微生物与上述种类的活性成分混合的片剂是高度不稳定的。即使在短暂的存储后，这样的混合制剂再水化后存活微生物的复原是非常差的。US6254886试图通过以下的提议来解决这个问题：片剂应当是多层形式的，将益生菌微生物包含于无其它营养活性物质的层中，且将其干燥至含水量低于0.1％的程度。因为水实际上在片剂的不同层之间自由移动，这实际上意味着用于所有片剂层的载体物质必须干燥至这一相同的程度。此外，当存在大量其它活性成分时，如果不想使益生菌层的总含水量显著升高高于US6254886中所设定的限度，也不得不将它们强烈地干燥。目前我们已经发现只要考虑将水活度维持低于0.2(等于20％的相对湿度)和US6254886中教导的将与益生菌微生物混合的特定活性物质保持与益生菌微生物分开，存储稳定的益生菌片剂中的含水量可以高出US6254886中所教导的很多，其不是有害的并实际上可以提高微生物的生存力。现在本专利技术提供了包括益生菌微生物和其它营养活性成分的益生菌片剂，片剂包括至少两个区域，第一个所述区域包括所述的益生菌微生物，第二个所述区域包括与所述第一个区域的益生菌微生物保持分开的至少一种所述的其它活性成分，所述含有益生菌微生物的第一个区域的水活度不高于0.2且所述片剂的含水量不低于0.2％重量。根据本专利技术的片剂，尤其是如以下所例示的，可以在冷却温度(高达15℃)或更优选在室温(达20℃或更优选达25℃)稳定存储数月，-->例如，长达一年或更优选长达18个月，或更优选两年或更长。“存储稳定”意思是在存储一段时间后，存活的益生菌微生物的数量不应下降超过一千倍，优选不超过一百倍，更优选不超过10倍，例如从5*109至5*108，或次选降至5*107，或再次选降至5*106。根据US6254886，益生菌微生物和营养生理学有价值的其它物质的一起存在是不利的。建议最多存在一些不确定的无害活性物质。然而，我们已经发现当特定的活性物质存在于第一个区域中时，实际上提高了产品的稳定性。据此，优选所述第一个区域还含有硒作为所述的至少一种其它活性成分。优选，所述第一个区域含有每109个微生物1至100μg，例如5至75μg，更优选7.5至60μg的硒。尤其优选硒和微生物一起存在，因为我们证明了硒提高了片剂化的微生物的存储稳定性。引起这种情况的机理目前还不确定。可能是硒以几种方式中的一种或多种发挥了有益的影响，这些方式包括作为生长培养基，作为压力分配剂，作为稳定剂，作为干燥剂或作为抗氧化剂。所述第一个区域中抗氧化剂的存在通常也是优选的。这些包括棕榈酸抗坏血酸酯或其它抗坏血酸盐/酯，没食子酸丙酯或其它没食子酸盐/酯，α-生育酚，亚硫酸镁或亚硫酸钠，丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯。然而，特定的活性成分是不利的，且应当优选排除在第一个区域之外。这些包括铁，维生素B6，维生素C，锌，铜，锰，铬，泛酸或其盐，和程度较低的维生素B1，因此第一个区域优选没有实质上足以对产品稳定性呈现不利影响含量的这些物质中的一些或全部。这些物质中几种可以以微囊化形式获得利用。其中这样的物质可以存在于根据本专利技术片剂中而没有存在于第一个区域中的一种方法是将它们包囊化，作为混入含有益生菌微生物物质中的微颗粒存在。如果通过这些物质的微囊化进行的分隔水平不充分适当，它们仍然可呈现不利影响，因此我们优选不应将它们以微囊形式混入第一个区域中，而是应当排除至片剂的物理上更远并且分开的大区域，如截然不同的层。这尤其-->适用于铁和铜。包囊化的锌被较好耐受且可以混入第一个区域的材料中。维生素B1可以以非包囊的形式存在于第一个区域中而没有很多的不利影响。一些益处可来自具有混入第一个区域中的特定包囊化物质。这些包括微囊化的维生素B1，微囊化的维生素B6，微囊化的锌，微囊化的锰，微囊化的维生素A，D，E，B12和B2。所述的第二个区域优选含有铁，维生素B6，维生素C，锌，铜，锰，铬，和泛酸或其盐中的任一种作为至少一种所述的其它活性成分。优选存在这些中的至少两种，更优选至少四种，更优选至少六种和优选全部。优选本专利技术的片剂具有包括两层或多层的多层形式，所述层之一构成所述的第一个区域，和所述层的另一层构成所述的第二个区域。可以存在另外的层。可以将一层覆盖另一层来形成多层，或使得构成第一个和第二个区域之一的材料的主体包裹于构成所述区域中另一个的物质层中。当使用这样的两层结构时，仍然可能构成所述第一个区域的层含有包囊形式的一些需要保持于第一个区域之外的物质，但为了益生菌微生物与这些物质更好的分开，优选不将它们混入第一个区域层中而是只存在第二个区域中。这减少了含有益生菌微生物和这些可能去稳定成分的区域之间的接触面。这些特别包括铁，包囊化的铁，维生素B6，维生素C，锌，铜，锰，铬，泛酸及其盐，和包囊化的铜，和程度较低的包囊化的锌，尤其是如果没有强烈包囊化的，和维生素B1。另一方面，如果混入构成第一个区域的层中的是微囊化的维生素B1，微囊化的维生素B6，硒，微囊化的锌，碘，微囊化的维生素A，D，E，B12或B2，烟酰胺，叶酸，或在此提及的任意抗氧化剂中的一种，两种或任意组合，这是可以接受的或甚至是有益的。总结以上，可以将可能存在的其它活性成分分成三组：A(与益生菌物质充分保持分开的攻击性成分，例如，在分开的层中)，B(有些-->攻击性的成分，其优选排除在第一个区域之外，但是其在第一个区域中或以第一个区域围绕的微囊化形式可以被较好耐受)和C(可以存在于第一个区域中的非攻击性或有益成分，或如果是包囊化的，可以由第一个区域围绕)，这些组如下：组A：铁包囊化的Fe维生素B6维生素C锌铜锰铬泛酸钙包囊化的铜组B维生素B1烟酰胺组C包囊化的维生素B1包囊化的维生素B6硒包囊化的锌碘镁包囊化的锰-->包囊化的维生素A，D，E，B12，B2叶酸尽管没有和上述组C中的成分一样充分耐受，烟酰胺可以归于组B或组C中，包囊化的锌一样。尽管优选层结构，容许片剂具有许多颗粒构成由基质围绕的所述第一个区域，其中所述基质构成所述的第二个区域或其中所述的基质也含有多个颗粒构成所述第二个区域。为了获得第一个区域的低水活度，优选将益生菌微生物和用来降低含有益生菌微生物区域水活度的干燥剂载体材料混合。然而，任选地，这样的用来降低含有益生菌微生物区域水活度的干燥剂载体材料可以替代地存在于第二个区域中。优选，这样的物质同时存在于第一个和第二个区域中。这样干燥剂的效果可以是隔绝所述区域的部分含水量，使得其不再为可移动进入益生菌微生物中的游离水形式且因此防止携带活性物质通过这样微生物的细胞壁。这样的干燥剂结合水至特定位点使得其不再能够作为溶剂。这些位点包括多糖的羟基，蛋白质的羧基和氨基，和通过氢键，通过离子-偶极键，或通过其它强烈相互作用来保持水的其它位点。因此，优选的干燥剂包括羧甲基纤维素，胶态二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，明胶，羟丙基纤维素，微晶纤维素，热解法二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括益生菌微生物和其它营养活性成分的益生菌片剂，该片剂包括至少两个区域，第一个所述区域包括所述的益生菌微生物，第二个所述区域包括保持与所述第一个区域的益生菌微生物分开的至少一种所述的其它活性成分，所述含有益生菌微生物的第一个区域中的水活度不高于０．２，且所述片剂的含水量不低于０．２％重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-12-24 0330009.21.包括益生菌微生物和其它营养活性成分的益生菌片剂，该片剂包括至少两个区域，第一个所述区域包括所述的益生菌微生物，第二个所述区域包括保持与所述第一个区域的益生菌微生物分开的至少一种所述的其它活性成分，所述含有益生菌微生物的第一个区域中的水活度不高于0.2，且所述片剂的含水量不低于0.2％重量。2.权利要求1中所要求的片剂，其中所述的第一个区域还含有硒作为所述的至少一种其它活性成分。3.权利要求1或权利要求2中所要求的片剂，其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的铁。4.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的铜。5.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的维生素B6。6.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的维生素C。7.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第一个区域没有对益生菌微生物生存力有害量的锌。8.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中第一个区域没有对益生菌微生物的生存力有害量的锰。9.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中第一个区域没有对益生菌微生物的生存力有害量的铬。10.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第一个区域没有对益生菌微生物的生存力有害量的泛酸或其盐。11.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有铁作为至少一种所述的其它活性成分。12.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有维生素B6作为至少一种所述的其它活性成分。-->13.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有维生素C作为至少一种所述的其它活性成分。14.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有铜作为至少一种所述的其它活性成分。15.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有锰作为至少一种所述的其它活性成分。16.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有泛酸或其盐作为至少一种所述的其它活性成分。17.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有锌作为至少一种所述的其它活性成分。18.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有铬作为至少一种所述的其它活性成分。19.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中所述第二个区域含有铁，维生素B6，维生素C，泛酸或其盐，锌，铜，铬和锰中的任意两种或多种，每种作为至少一种所述的其它活性成分。20.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中将益生菌微生物与用来降低含有益生菌微生物的区域的水活度的干燥剂载体材料混合。21.之前任一项权利要求中所要求的片剂，其中第二个区域含有用来降低含有益生菌微生物的区域的水活度的干燥剂载体材料。22.权利要求20或权利要求21中所要求的片剂，其中所述干燥剂材料包括羧甲基纤维素，胶态二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，明胶，低取代的羟丙基纤维素，微晶纤维素，热解法二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，聚维酮，硅酸铝镁，甲基纤维素，藻酸钠，淀粉葡糖酸钠，明胶，预胶凝淀粉或山梨糖醇中...

【专利技术属性】
技术研发人员：KL亨里克森，HM莫滕森，M温宁，
申请(专利权)人：弗罗桑公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]