【技术实现步骤摘要】
本方案属于吡唑类化合物合成，具体涉及一种1h-芳基吡唑类化合物的合成方法。
技术介绍
1、含氮杂环骨架广泛存在于天然产物、药物及相关的生物活性分子化合物中，并得到了广泛的应用。发展高效的含氮杂环化合物的合成方法一直是有机合成研究的热点之一。1h-芳基取代吡唑作为其中重要的组成骨架，一直以来都是研究的热点。例如，已成功上市的吡唑类抗癌医药达洛鲁胺(darolutamide；商品名：nubeqa，结构式如下)以及具有抗癌活性的候选药物分子(bms-986299，结构式如下)，它们的结构中便含有1h-芳基吡唑这一结构，1h-芳基吡唑作为其中重要的组成骨架，在该医药骨架的合成方法研究中具有极其重要的意义。
2、
3、目前已经开发了许多合成1h-芳基吡唑类化合物的方法。其中，通过水合肼与n,n-二甲基烯胺酮类化合物缩合得到1h-芳基吡唑类化合物最为常见，但是水合肼引起的毒性或安全使用问题特别危险(参见org.process res.dev.2010,14,960-976；org.processres.dev.2013,17,1580-1590)。另一种方法是，过渡金属钯催化的偶联反应为关键步骤合成相关的1h-芳基吡唑类中间体，但该方法使用仍然存在局限性，例如：(1)使用的钯催化剂通常非常昂贵，并且对空气或水分敏感，操作必须严格进行；(2)钯催化剂是有重金属毒性的，从目标产品中金属残留在医药行业中非常有挑战性的课题。
技术实现思路
1、本方案旨在克服现有技术中的至少一种
2、为了解决上述技术问题，采取下述技术方案：
3、采用绿色安全的对甲苯磺酰肼(tsnhnh2)作为安全的肼源试剂，与n,n-二甲基烯胺酮类化合物在乙醇(etoh)和水(h2o)的混合溶剂条件下，使用乙酸钠(naoac)作为碱，通过缩合反应，“一锅法”得到1h-苯基吡唑类化合物。
4、上述合成方法可以合成如下1h-苯基吡唑类化合物中的任一种：：
5、
6、相应地，n,n-二甲基烯胺酮类化合物可以选用如下化合物中的任一种：
7、
8、上述合成方法中，对甲苯磺酰肼的摩尔量优选为n,n-二甲基烯胺酮类化合物摩尔量的2.0±0.2倍；乙酸钠的摩尔量优选为n,n-二甲基烯胺酮类化合物摩尔量的1.5±0.2倍；混合溶剂中乙醇和水的体积比优选为2:3。
9、上述合成方法优选包括如下步骤：
10、s1.将n,n-二甲基烯胺酮类化合物、对甲苯磺酰肼和乙酸钠溶解于乙醇和水中；
11、s2.将步骤s1所得混合物置于85±5℃条件下反应，直至反应完全；
12、s3.将步骤s2所得产物萃取、干燥、纯化。
13、步骤s2中，反应终点优选通过薄层层析色谱监测。步骤s3中，萃取优选用乙酸乙酯，更优选萃取三次，萃取前先加入质量浓度10％的naoh水溶液后处理；干燥优选先用无水硫酸钠，再蒸干溶剂；纯化选用柱层析分离。
14、本方案与现有技术相比较有如下有益效果：
15、(1)无需使用昂贵的金属催化剂或者配体，因此不存在制药工艺中重金属残留引起的毒性问题；
16、(2)不需要使用有毒或易制爆的水合肼作为肼源试剂，因此不存在制药工艺中水合肼引起的毒性或使用安全问题；
17、(3)合成过程中所用原料大宗、廉价、易得，反应体系绿色环保，具有操作步骤和后处理过程简单以及产率高的优点；
18、(4)所得1h-苯基吡唑类化合物可应用于医药中间体，例如抗癌医药达洛鲁胺(darolutamide)的中间体结构合成及具有抗癌活性的候选药物(bms-986299)的中间体结构的合成。
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1.一种1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，由N,N-二甲基烯胺酮类化合物与对甲苯磺酰肼在碱和混合溶剂条件下缩合得到1H-芳基吡唑类化合物；所述碱为乙酸钠，所述混合溶剂包括乙醇和水。
2.根据权利要求1所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述1H-芳基吡唑类化合物选自如下化合物中的任一种：
3.根据权利要求1所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述N,N-二甲基烯胺酮类化合物选自如下化合物中的任一种：
4.根据权利要求1～3任一项所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述对甲苯磺酰肼的摩尔量为所述N,N-二甲基烯胺酮类化合物摩尔量的2.0±0.2倍。
5.根据权利要求1～3任一项所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙酸钠的摩尔量为所述N,N-二甲基烯胺酮类化合物摩尔量的1.5±0.2倍。
6.根据权利要求1～3任一项所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂中乙醇和水的体积比为2:3。
7.根据权利要求1～3任一
8.根据权利要求7所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤S3用乙酸乙酯萃取，萃取前先加入质量浓度10％的NaOH水溶液后处理。
9.根据权利要求7所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤S3先用无水硫酸钠干燥，再蒸干溶剂。
10.根据权利要求7所述的1H-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤S3通过柱层析分离进行纯化。
...【技术特征摘要】
1.一种1h-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，由n,n-二甲基烯胺酮类化合物与对甲苯磺酰肼在碱和混合溶剂条件下缩合得到1h-芳基吡唑类化合物；所述碱为乙酸钠，所述混合溶剂包括乙醇和水。
2.根据权利要求1所述的1h-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述1h-芳基吡唑类化合物选自如下化合物中的任一种：
3.根据权利要求1所述的1h-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述n,n-二甲基烯胺酮类化合物选自如下化合物中的任一种：
4.根据权利要求1～3任一项所述的1h-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述对甲苯磺酰肼的摩尔量为所述n,n-二甲基烯胺酮类化合物摩尔量的2.0±0.2倍。
5.根据权利要求1～3任一项所述的1h-芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在...
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