用于CCI-779的口服给药的可直接压片的药物组合物制造技术

本发明专利技术描述了微粒化的ＣＣＩ－７７９。这种可直接压片的与３－羟基－２－（羟甲基）－２－甲基丙酸形成的雷帕霉素４２酯提供了一种向病人输送治疗水平的ＣＣＩ－７７９的方便有效的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于CCI-779的口服给药的可直接压片的药物组合物专利技术背景雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)是一种抗癌剂并且以具有以下结构为特征。CCI-779显示抑制细胞特性，这与细胞毒性相反，并且可以延迟肿瘤进程的时间或肿瘤复发的时间。导致G1向S期的阻断的CCI-779的作用机制对于抗癌药物而言是新颖的。已经表明，CCI-779在体外抑制多种组织结构不同的肿瘤细胞的生长。中枢神经系统(CNS)癌症、白血病(T-细胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑素瘤系都在对CCI-779最敏感之列。所述化合物使细胞停止在细胞周期的G1期。CCI-779具有差的水溶性(小于1μg/ml)以及强的渗透性(在1-辛醇/水系统中Log PC≥4.1以及从使用美托洛尔酒石酸盐作为标记物的大鼠肠灌注研究中获得的P有效＝4-5×10-5cm/sec)并且根据BCS分类系统被分为II级化合物。对于CCI-779制剂的一种阻碍是其差的水溶解性以及低的口服生物利用度。另外，CCI-779显示水不稳定性并且已经显示其可能发生氧化。一种使用湿制粒方法的CCI-779制剂法被发展。美国公开的专利-->申请公开号为US-2004-0077677-A1的专利申请。该方法涉及制备一种CCI-779的水醇制粒溶液。进一步地，虽然所得到的片剂是稳定的以及生物可利用的，但所述水醇溶液的制备是非常繁重的。进一步地，CCI-779是热力学不稳定的，在其制备后的一天内沉淀，要求其在制备后立即被使用。鉴于这一点，需要一种能够制备稳定的以及生物可利用的片剂并且能够用于工业制造的简单制备方法。专利技术概述本专利技术提供一种向病人输送治疗水平的CCI-779的方便有效的方法。本专利技术提供药物组合物，该药物组合物在用于口服给药的立即释放的剂量形式中含有稳定且生物可利用形式的微粒化的CCI-779，以及任选地，抗氧化剂或螯合剂，或者它们的混合物。该组合物是片剂或填充胶囊形式的。本专利技术的其他方面和优点将容易地从以下本专利技术的详细说明中显现出来。专利技术的详细说明本专利技术提供微粒化的CCI-779，其能够被容易地制剂为口服剂量单位，以及尤其好地适合于可直接压片的单位。本专利技术人已经发现通过本专利技术的微粒化CCI-779制剂的直接压制而制备的片剂显示快速完全的药物释放，当与非微粒化CCI-779比较时，甚至当所述非微粒化的CCI-779被与表面活性剂一起配制时。参见，例如，实施例4。因此，本专利技术的组合物提供快速的药物释放。简单地说，在氮气下使用常规的微粒化方法，例如，使用Trost磨或喷射磨，施用于非微粒化的CCI-779来将CCI-779微粒化。非微粒化的CCI-779的制备描述于U.S.专利5,362,718，其在此引入作为参考。非微粒化的CCI-779的区域选择性制备描述于US专利6,277,983，其在此引入作为参考。然而，本专利技术并不局限于所述非微粒化的CCI-779的制备方法。如上所述，微粒化的CCI-779典型地具有约0.2至约30微米、约0.5至25微米或约0.5至20微米的颗粒大小。本专利技术的组合物含有具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围-->的微粒化CCI-779，其中10％的颗粒小于或等于约3微米(μ)、50％的颗粒约为10μ以及90％的颗粒小于或等于约20μ。在一个实施方案中，所述微粒化的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约2μ、50％的颗粒约为5μ以及90％的颗粒小于或等于约16μ。适宜地，所述微粒化的CCI-779以0.1％w/w至50％w/w的量存在于本专利技术的组合物中，基于本专利技术的未包衣组合物的重量。该量可以是变化的，这取决于将被输送给病人的微粒化的CCI-779的量。例如，微粒化的CCI-779的有效量一般是在一定范围内，例如为约0.1至约50mg、约10mg至约30mg或者约0.5至约2mg的微粒化CCI-779。当配制本专利技术的组合物时，可以考虑所要求的治疗情况。例如，微粒化的CCI-779可以在占本专利技术的未包衣组合物的0.1％w/w至10％w/w的范围之内。在另一个例子中，微粒化的CCI-779可以在占未包衣单位剂量的重量的5％w/w至25％w/w的范围之内。在又一个的例子中，微粒化的CCI-779可以在占未包衣单位剂量的重量的6％w/w至8％w/w、15％w/w至40％w/w或者20％w/w至30％w/w的范围之内。除了含有微粒化的CCI-779之外，本专利技术的组合物可以含有药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。典型地，这些添加剂是生物学惰性的以及对于剂量单位的制备有用的。本专利技术的组合物可以含有一种或多种填充剂/粘合剂、崩解剂、溶解增强剂(包括，例如，表面活性剂)、助流剂以及润滑剂。在某些实施方案中，所述组合物进一步含有一种或多种抗氧化剂、螯合剂或者pH调节剂。任选地，所述抗氧化剂、螯合剂和/或pH调节剂可以被微粒化。如描述的，使用常规技术来配制微粒化的添加剂和赋形剂。药学上可接受的粘合剂、填充剂以及崩解剂的例子包括蔗糖、乳糖、硬脂酸镁、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、葡聚糖结合剂、糊精、乳糖、右旋糖、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油基棕榈(酰)硬脂酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油-->衍生物、聚氧化乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇，等。在一个实施方案中，所述崩解剂是交联的羧甲基纤维素钠。适宜地，本专利技术的组合物含有总共约3％w/w至8％w/w，例如，约4％至约6％w/w的崩解剂。在一个实施方案中，所述粘合剂和填充剂选自由聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、乳糖(包括无水乳糖)和微晶纤维素以及它们的混合物组成的组。适宜地，本专利技术的组合物含有总共约75％w/w至88％w/w的粘合剂/填充剂，或者约80％w/w至82％w/w的粘合剂/填充剂，基于未包衣组合物的重量。例如，除所述微粒化的CCI-779及其他组分之外，本专利技术的组合物还可以含有约低量的，例如，约5至7％w/w，以及更希望地，约6％w/w聚乙烯基吡咯烷酮，对于在所述未包衣组合物中的其余填充剂则由其他组分来提供。在另一例子中，本专利技术的组合物可以含有高量的聚乙烯基吡咯烷酮，例如，约25至35％w/w，以及更希望地，约30至32％w/w聚乙烯基吡咯烷酮，对于在所述未包衣组合物中的其余填充剂则由其他组分来提供。在又一个例子中，本专利技术的组合物含有乳糖，优选无水乳糖，与微晶纤维素的组合，任选地具有聚乙烯基吡咯烷酮或者另一填充剂/粘合剂。在这样的组合物(基于未包衣的重量)中，无水乳糖一般以约30％w/w至约60％w/w，以及更希望地，约30％w/w、约32％w/w、约50％w/w或约55％w/w无水乳糖的量存在。适宜地，在这样的未包衣组合物中，微晶纤维素以占所述未包衣组合物的约15％w/w至约30％w/w，以及更希望地，以占所述未包衣组合物的约16％w/w、约本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含微粒化的ＣＣＩ－７７９的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-1-8 60/534,9511.一种包含微粒化的CCI-779的药物组合物。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述微粒化的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约3μ，50％的颗粒约为10μ以及90％的颗粒小于或等于约20μ。3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述微粒化的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约2μ，50％的颗粒是约为5μ以及90％的颗粒小于或等于约16μ。4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其是立即释放的固体剂量形式。5.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其选自由可直接压片的片剂、胶囊、粉剂以及混悬液组成的组。6.根据权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述微粒化的CCI-779以占所述组合物的5％w/w至10％w/w的量存在。7.根据权利要求1-6中任一项的药物组合物，它进一步包含：约5％w/w至约6.5％w/w的表面活性剂；约75％w/w至约85％w/w的填充剂/粘合剂；约4％w/w至约6％w/w的崩解剂。8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。9.根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其中所述填充剂/粘合剂选自由聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖和微晶纤维素以及它们的混合物组成的组。10.根据权利要求7-9中任一项的药物组合物，其中所述崩解剂是交联的羧甲基纤维素钠。11.根据权利要求1-11中任一项的药物组合物，它进一步包含一或多种抗氧化剂、螯合剂和/或pH调节剂。12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述一或多种抗氧化剂、螯合剂和/或pH调节剂中的任一种是微粒化的。13.一种含有微粒化的CCI-779、表面活性剂、填充剂/粘合剂、崩解剂、助流剂以及润滑剂的口服CCI-779剂量单位。14.根据权利要求13的口服CCI-779剂量单位，其中所述微粒化-->的CCI-779具有根据Malvern方法确定的颗粒大小范围：10％的颗粒小于或等于约2μ，50％的颗粒约为5μ以及90％的颗粒小于或等于约16μ。15.根据权利要求13或权利要求14的口服CCI-779剂量单位，其中所述微粒化的CCI-779以占所述剂量单位的0.1％w/w至10％w/w的量存在，基于总的未包衣的重量。16.根据权利要求13-15中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述表面活性剂选自由十二烷基硫酸钠与泊洛沙姆188表面活性剂组成的组。17.根据权利要求13-16中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述填充剂选自由微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮以及它们的混合物组成的组。18.根据权利要求13-17中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。19.根据权利要求13-18中任一项的口服CCI-779剂量单位，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。20.根据权利要求15的口服CCI-779剂量单位，包含：6至7％w/w          微粒化的CCI-779；5至7％w/w          表面活性剂；50至90％w/w        填充剂；3至8％w/w          崩解剂；少于1％w/w         助流剂；以及少于1％w/w         润滑剂。21.根据权利要求20的口服CCI-779剂量单位，包含：微粒化的CCI-779             6.25％w/w；十二烷基硫酸钠              5.6％w/w；聚乙烯基吡咯烷酮            6.25％w/w；无水乳糖                    50％w/w；微晶纤维素   ...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿什拉夫，EJ本杰明，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]