预防怀孕和减少经期前症状的口服避孕药制造技术

本发明专利技术涉及预防怀孕和减少经期前症状的口服避孕药。更具体而言，本发明专利技术涉及一种方法，该方法涉及实施几个联合口服避孕药方案中的一个，同时与抗抑郁药联用。本发明专利技术还涉及妇女减少经期前症状的方法，以及含有所述口服避孕药的药盒。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及预防怀孕和减少或消除经期前症状(包括PMS和PMDD)的口服避孕药，和预防怀孕和减少或消除经期前症状(包括PMS和PMDD)的方法。
技术介绍
人月经周期涉及激素变化的反复，其结果导致发作性子宫出血。通常，各月经周期平均间隔为21-35天，通常从月经的第一天开始，到下次出血前的一天。月经通常持续2-6天，流失20-60毫升的血。 月经周期被分成卵泡期和黄体期，各自对应于卵巢中发生的变化。这些期也可描述为增殖期和分泌期，对应于子宫内膜中观察到的变化。周期长度的变化通常由卵泡期的变化导致，因为黄体期长度维持为相对恒定的12-16天。 在卵泡期，几个初级卵泡被招募，以进一步生长和发育。初级卵泡中的颗粒细胞具有促卵泡激素(FSH)和雌二醇受体。在FSH刺激时，颗粒细胞产生芳香酶。这种酶将针对由膜细胞产生的黄体生成素(LH)而产生的雄激素雄烯二酮和睾酮分别转化成雌激素和雌二醇。颗粒细胞通过进行有丝分裂以增加颗粒细胞和雌二醇的生产而对雌二醇响应。在周期的第7天，一个长大的初级卵泡被未知的程序选择作为将在排卵时释放卵母细胞的卵泡。 血浆雌二醇中周期(midcycle)的上升刺激了大的中周期LH骤增。这种中周期LH骤增触发卵母细胞内减数分裂的恢复和排卵期前的卵泡中颗粒细胞的黄体化。紧接在排卵之后，卵泡外壁开始溶解，卵母细胞在LH骤增开始之后约24-36小时释放。 在排卵后，颗粒细胞和周围的膜细胞增大，积累了脂质，并被转化成黄体细胞。月经周期的黄体期由此开始。这些细胞形成新的血管化结构，称之为黄体，它分泌雌二醇和孕酮。LH在黄体期维持黄体，并通过腺苷酸环化酶系统起作用，刺激黄体酮的产生。如果没有发生怀孕，黄体细胞退化，在来月经之前减少激素分泌。来月经之后，紧接着开始了另一月经周期。 因为子宫内膜增殖是为即将发生的怀孕的子宫做准备，因此，操控激素和子宫环境可以避孕。例如，已知雌激素通过反馈抑制减少FSH分泌。在某些环境下，一旦再次被阴性反馈，雌激素还可抑制LH分泌。在正常环境下，仅在排卵前发现的循环的雌激素的猛增诱导了在排卵前才出现并导致排卵的促性腺激素的骤增。紧接在性交之后高剂量的雌激素也能预防可能由于植入干扰导致的受孕。 孕激素也可提供避孕。雌激素后的内源性黄体酮引起子宫内膜的孕前变化和子宫颈和阴道内的细胞和组织的周期变化。给予孕激素使得子宫颈粘膜变厚、变粘和多孔，这据认为阻止了精子的传送。给予孕激素还抑制LH分泌并阻断人的排卵。 口服避孕的最流行方式是组合了雌激素和孕激素的药丸，即所谓的组合型口服避孕药制品。另外，也有仅含有孕激素的避孕药制品。但是，仅含有孕激素的制品与组合制品相比有更不同的副作用，尤其是有更严重的破裂出血。结果，现在组合型制品是优选使用的口服避孕药(Sheth等，Contraception，25243，1982)。 在建立用于口服避孕药的雌激素-孕激素方案时，必须面临两个首要课题。一是必须维持功效，二是必须避免在控制子宫内膜出血中的进一步糜烂。通常，即使是市售获得的最低剂量的口服避孕药产品，它也具有证明的功效，但是，如“无口服避孕药”(pill-free)周(预期有月经)中破裂出血(不适时地流动或污点)或停药闭经所证明的，随着剂量的减少，出血控制问题的全部情况有所增加。 在月经周期的黄体期中，多达75％的具有正常月经周期的妇女经历一些经前综合症(PMS)的症状。经前综合症是一种反复发生的循环性疾病，涉及行为、情绪、社会和身体方面的症状(Steiner等，Annu.Rev.Med.，48447-455，1977)。行为、情绪和社会性综合症包括但不限于易怒、心情波动、抑郁、敌视和不合群(social withdrawal)。身体症状包括但不限于胃气胀、乳房触痛(breasttenderness)、肌痛、偏头痛或头痛或疲劳。真正的PMS仅仅在月经周期的黄体期发生，在卵泡期无症状。PMS的病因学仍是未知的。 一小群患有PMS的妇女(大约2-9％)显示出主要与严重的心境障碍相关的症状。在这些妇女中，可诊断出经期前焦虑症(Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD)。经期前焦虑症在第四版的《精神病的诊断和统计手册》(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorder，DSM-IV)中有定义。根据DSM-IV，患有PMDD的妇女必须在黄体期至少有五种经期前症状，其中至少一种症状为情绪上的症状或“核心”症状。核心症状必须是易怒、发怒、情绪波动、紧张或抑郁(并干扰了每天的活动)，并且必须通过至少两个周期中预期的每天的评分加以确证。据报道，3-5％患有PMS的妇女患有PMDD。 还有一部分妇女经历过严重的PMS，这部分人大约占PMS患者的20％。这些妇女经历了严重的情绪性症状，但这些症状不属于DSM-IV定义的PMDD的严格标准范围之内，但需要在医学上加以注意。 PMDD症状可在月经初潮后的任何年龄开始，但是发生的平均年龄似乎在26岁左右。有几个研究者发现，与经前期相关的症状，如停止服用雌激素产生的症状，逐渐变得更厉害，并可能随着时间拖得更长。已提出，由于卵巢激素反复增加和减少的缘故，可能发生更坏的情况。这一提议得到其它培养物数据的支持当很少发生月经时，经期前症状也罕见。低产次与PMDD危险相关的数据也支持了这一点。低产次产生较大数量的激素周期，因而妇女暴露于大量的黄体酮和无大量黄体酮的环境中的次数更多。此外，一些研究发现，在口服避孕药使用者中存在较低比例的经期前症状，这再次表明，较短暂暴露于峰值水平和谷底水平的内源性黄体酮对于PMDD是保护性的(Yonkers，K.，J.Clin.Psychiatry，58(Suppl.14)4-13(1997))。 抑制排卵是使用激素治疗PMS的重要的基本原理。抑制排卵的一个方法是使用口服避孕药(OC)。联合口服避孕药通过抑制促性腺激素、促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)而抑制排卵。迄今，仅发表两项关于口服避孕药治疗PMS的受控研究。这些结果表明，联合口服避孕药能有效减少身体症状(尤其是胸痛和胃气胀)，但对心理症状的减轻的响应不太清楚。 对满足PMDD标准的妇女进行的治疗性干涉包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、三环抗抑郁药和抗焦虑药，以及抗抑郁药阿普唑仑( )。这些干涉具有证明的疗效，且副作用最小。最近的SSRI研究也证明了低剂量时可获得成功。 对血清素受体有活性的抗抑郁药包括氯米帕明( )、氟西汀( )、帕罗西丁( )、舍曲林( )、萘发扎酮( )、芬氟拉明( )和文拉发欣( )。 现在仅获得批准用于治疗PMDD的产品是SSRI盐酸氟西汀( )。氟西汀治疗PMDD的效果建立在四组随机的、安慰剂-控制的试验上。已证明，日剂量为20mg或60mg的氟西汀在减少症状方面要优于安慰剂〔Steiner等，New Engl.J.Med.，3321529-34(1995)〕。但是，并未测试口服避孕药与氟西汀的组合，因为服用了口服避孕药的妇女被排除在试验本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种妇女减少经期前症状的方法，其特征在于，所述方法包括连续给予雌激素和孕激素的组合８１－８９天，接着给予２－１０天的雌激素。

【技术特征摘要】
US 2001-12-5 60/335,8071.一种妇女减少经期前症状的方法，其特征在于，所述方法包括连续给予雌激素和孕激素的组合81-89天，接着给予2-10天的雌激素。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，连续81-89天给予的所述雌激素的日用量相当于约5-50微克的乙炔基雌二醇。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，连续81-89天给予的所述孕激素的日用量相当于0.05-1.5毫克的左炔诺孕酮。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，至少连续84天给予所述雌激素和孕激素的组合。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，至少连续7天给予所述雌激素。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔诺孕酮。8.一种减少妇女经期前症状的方法，其特征在于，所述方法包括连续给予雌激素和孕激素的组合21-26天，接着给予2-7天的雌激素。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，连续21-26天给予的雌激素的日用量相当于约5-50微克的乙炔基雌二醇。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，连续21-26天给予的所述孕激素的日用量相当于0.05-1.5毫克的左炔诺孕酮。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，至少连续21天给予所述雌激素和孕激素的组合。12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，至少连续7天给予所述雌激素。13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔诺孕酮。15.一种减少妇女经期前症状的方法，其特征在于，所述方法包括连续81-89天给予雌激素和孕激素的组合，接着给予2-10天的雌激素与抗抑郁药的组合。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，连续81-89给予的所述雌激素的日用量相当于约5-50微克的乙炔基雌二醇。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，连续81-89天给予的所述孕激素的日用量相当于0.05-1.5毫克的左炔诺孕酮。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，连续给予2-10天的所述抗抑郁药的日用量相当于约5-120毫克的盐酸氟西汀。19.如权利要求15所述的方法，其特征在于，至少连续84天给予所述雌激素和孕激素的组合。20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，至少连续7天给予所述雌激素和抗抑郁药的组合。21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。22.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔诺孕酮。23.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁药是盐酸氟西汀。24.如权利要求15所述的方法，其特征在于，以单一药片的形式给予所述雌激素和抗抑郁药的组合。25.一种减少妇女经期前症状的方法，其特征在于，所述方法包括连续21-26天给予雌激素和孕激素的组合，接着给予2-7天的雌激素与抗抑郁药的组合。26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，连续21-26给予的所述雌激素的日用量相当于约5-50微克的乙炔基雌二醇。27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，连续21-26天给予的所述孕激素的日用量相当于0.05-1.5毫克的左炔诺孕酮。28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，连续给予2-7天的所述抗抑郁药的日用量相当于约5-120毫克的盐酸氟西汀。29.如权利要求25所述的方法，其特征在于，至少连续21天给予所述雌激素和孕激素的组合。30.如权利要求25所述的方法，其特征在于，至少连续7天给予所述雌激素和抗抑郁药的组合。31.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。32.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔诺孕酮。33.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁药是盐酸氟西汀。34.如权利要求25所述的方法，其特征在于，以单一药片的形式给予所述雌激素和抗抑郁药的组合。35.一种用于减少经期前症状的药盒，其特征在于，所述药盒由以下组成(a)含有雌激素和孕激素的药片；和(b)含有雌激素的药片。36.如权利要求35所述的药盒，其特征在于，大约有84片所述雌激素和孕激素药片和大约7片所述雌激素药片。37.如权利要求35所述的药盒，其特征在于，大约有21片所述雌激素和孕激素药片和大约7片所述雌激素药片。38.如权利要求35所述的药盒，其特征在于，药片中雌激素的量相当于约5-50微克的乙炔基雌二醇。39.如权利要求38所述的药盒，其特征在于，药片中孕激素的量相当于0.05-1.5毫克的左炔诺孕酮。40.如权利要求38所述的药盒，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。41....

【专利技术属性】
技术研发人员：RG贝尔，C本迈蒙，B伊斯科尔德，
申请(专利权)人：杜拉美德药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]