【技术实现步骤摘要】
本公开内容涉及用于制备用于治疗通过抑制a2a/a2b受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含选自式i化合物、式ii化合物、式iii化合物或式iv化合物的化合物。特别地，本专利技术涉及药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
技术介绍
1、腺苷是广泛的多种生理功能的内源性调节剂，并涉及多种病理。分子生物学的最新进展与数项药理学研究结合已使得鉴定出腺苷受体的至少四种亚型：a1、a2a、a2b和a3。a1和a3受体通过其与抑制腺苷酸环化酶的g蛋白的偶联来下调细胞camp水平。相反，a2a和a2b受体与激活腺苷酸环化酶的g蛋白偶联，并提高细胞内camp水平。
2、在理解腺苷及其受体在生理学和病理生理学中的作用中的进展以及这些受体的药物化学的新发展已经确定了药物开发的潜在治疗性领域。结合使用选择性配体和经遗传修饰的小鼠获得的药理学数据，已取得了对于理解腺苷受体(adenosine receptor，ar)在多种疾病例如以下中的作用的重要进展：炎性病症、脓毒症、心脏病(heart attack)、缺血再灌注损伤、血管损伤、脊髓损伤、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease，copd)、哮喘、糖尿病、肥胖症、炎性肠病、视网膜病变和帕金森病(parkinson’sdisease，pd)。
3、在中枢神经系统中，a2a
4、帕金森病(pd)是一种进行性、无法治愈的病症，尽管药物可用于减轻症状和/或减缓疾病进展，但没有明确的预防性治疗。在多种策略中，a2a ar阻滞剂被认为是治疗该疾病的潜在方法。在脑中，a2a ar在纹状体、伏隔核和嗅结节中丰富地表达。报道了a2a与d2多巴胺受体在γ-氨基丁酸能纹状体苍白神经元(gabaergic striatopallidal neuron)中的共表达，在那里腺苷和多巴胺激动剂在调节运动活性中发挥拮抗作用。纹状体苍白神经元中a2a ar的激活降低了d2受体对多巴胺的亲和力，从而拮抗了d2受体的作用。a2a和d2受体之间的负相互作用基于使用a2a拮抗剂作为治疗pd的新治疗性方法的基础(pharmacol.ther.2005,105,267)。a2a可以与另外的g蛋白偶联的受体(例如d2受体和mglu5受体)形成功能性异源受体复合物的最新发现也为a2a拮抗剂在pd中的潜力提供了新的可能(j.mol.neurosci.2005,26,209)。
5、已知腺苷信号传导提供凋亡、血管生成和促炎功能，并且可与哮喘和慢性阻塞性肺疾病的发病机制有关(trends in pharmacological sciences,2003,24,8)。细胞外腺苷充当体内通常具有细胞保护功能的局部调节剂。它对组织保护和修复的作用可分为四类：提高氧的供需比；通过细胞调节来防止缺血性损伤；触发抗炎反应；以及促进血管生成。
6、近年来，a2a受体在用于治疗癌症的免疫治疗的开发中已显示出令人兴奋的进展(cancer immunol res.2015,3,506-517)。肿瘤微环境中腺苷的生成是癌细胞用于避免抗肿瘤免疫监视和提高转移的一种活跃的代谢机制。胞外核苷酸酶cd73和cd39(在肿瘤细胞和基质细胞上高表达)将垂死的肿瘤细胞释放的atp转化为腺苷。通过a2a受体的腺苷信号传导增强了肿瘤微环境中的促肿瘤反应，从而促进了肿瘤的生长和转移。a2a受体在数种免疫细胞类型——t淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞上表达。t细胞和nk细胞上的a2a受体激活通过降低其增殖、细胞因子产生和肿瘤杀伤活性而引起免疫抑制。当a2a拮抗剂单独使用或与现有的免疫治疗或放射治疗或化学治疗组合使用时，a2a拮抗剂可在多种类型的癌症中诱导抗肿瘤反应。可以从a2a拮抗剂治疗中受益的癌症包括：黑素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、宫颈癌、外阴癌或肛门癌、食管癌、转移性头颈癌、肝癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、急性髓性白血病、卡波西肉瘤(kaposi sarcoma)。
7、a2b腺苷受体亚型(feoktistov,et al.i.pharmacol.rev.1997,49,381-402)已在多种人和鼠组织中被确定，并且参与血管紧张度、平滑肌生长、血管生成、肝葡萄糖生成、肠运动、肠分泌和肥大细胞脱颗粒的调节。
8、a2b受体涉及肥大细胞活化和哮喘、血管紧张度控制、心肌细胞收缩性、细胞生长和基因表达、血管舒张、细胞生长调节、肠功能、和神经分泌作用的调节(pharmacologicalreviews,2003,49,4)。
9、a2b受体调节肥大细胞功能。腺苷激活腺苷酸环化酶和蛋白激酶c，并增强小鼠骨髓来源的肥大细胞中受刺激的介质释放。hmc-1中a2b受体的激活增强了il-8的释放，并增强了pma诱导的il-8分泌。因此，腺苷通过作用于肥大细胞以增强促炎介质的释放而有助于哮喘反应。(pulmonary pharmacology&therapeutics 1999,12,111-114)。在copd中，肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化被认为是主要机制。此过程涉及a2b ar的激活。预期选择性a2b拮抗剂对肺纤维化具有有益作用(curr.drug targets,2006,7,699-706；am.j.r本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于制备用来治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
2.权利要求1所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
3.在哺乳动物中使用权利要求1所要求保护的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求1所要求保护的药物组合物。
4.通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求1所要求保护的药物组合物。
5.权利要求1所要求保护的药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素
6.权利要求1所要求保护的药物组合物，其与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
7.权利要求1所要求保护的药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
8.权利要求1所要求保护的药物组合物，其中所述式I化合物选自：
9.用于制备用来治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
10.权利要求9所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
11.在哺乳动物中使用权利要求9所要求保护的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求9所要求保护的药物组合物。
12.通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求9所要求保护的药物组合物。
13.权利要求9所要求保护的药物组合物用于制备用来治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
14.权利要求9所要求保护的药物组合物，其与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
15.权利要求9所要求保护的药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
16.权利要求9所要求保护的药物组合物，其中所述式II化合物选自：
17.用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式III或IV化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
18.权利要求17所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
19.在哺乳动物中使用权利要求17所要求保护的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求17所要求保护的药物组合物。
20.通过拮抗A2A受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求17所要...
【技术特征摘要】
1.用于制备用来治疗通过抑制a2a/a2b受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式i化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
2.权利要求1所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
3.在哺乳动物中使用权利要求1所要求保护的药物组合物来治疗适用于以a2a/a2b受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求1所要求保护的药物组合物。
4.通过拮抗a2a/a2b受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求1所要求保护的药物组合物。
5.权利要求1所要求保护的药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
6.权利要求1所要求保护的药物组合物，其与至少一种pd-l1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
7.权利要求1所要求保护的药物组合物与至少一种pd-l1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
8.权利要求1所要求保护的药物组合物，其中所述式i化合物选自：
9.用于制备用来治疗通过抑制a2a/a2b受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式ii化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
10.权利要求9所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
11.在哺乳动物中使用权利要求9所要求保护的药物组合物来治疗适用于以a2a/a2b受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求9所要求保护的药物组合物。
12.通过拮抗a2a/a2b受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求9所要求保护的药物组合物。
13.权利要求9...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡西姆·穆克蒂亚尔，苏贾伊·巴苏，斯里坎特·鲁杜里，阿什温·梅鲁，
申请(专利权)人：因佩蒂斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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