【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于核苷酸合成制备领域，具体涉及一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，尤其涉及一种收率高的2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法。
技术介绍
1、现有双脱氧核苷酸(例如2’,3’-双脱氧尿苷酸、2’,3’-双脱氧胞苷酸和2’,3’-双脱氧胸苷)的合成路线有许多种，其合成路线大都步骤多、收率低。例如cn1640883a涉及2’,3’-双脱氧胞苷的合成方法，该方法以2’-脱氧胞苷盐酸盐为起始原料经脱盐处理、选择性氨基和羟基保护、选择性脱氧脱保护、催化氢化脱保护等反应制得目的产物，总反应收率仅有35％；virginia martín-nieves等公开了一种六步反应制得产物的方法(sustainableprotocol for the synthesis of 2’,3’-dideoxynucleoside and 2’,3’-didehydro-2’,3’-dideoxynucleoside derivatives)；何娟总结了目前的二脱氧核糖的合成方法。但是这些方法均存在反应路线过长，总收率低的问题。因此如何提供一种路线短、收率高，同时制备条件要求不高的方法，成为了亟待解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，尤其提供一种收率高的2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法。本专利技术提供的制备方法仅需四步反应即可实现2’,3’-双脱氧核苷酸的合成，制备路线短，合成总收率高，反应原料和设备简单，制备条件要求不高，
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、(1)将化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯(dead)混合反应，得到化合物2；
5、(2)将化合物2与碱、磷试剂、氧化剂混合反应，得到化合物3；
6、(3)将化合物3与氢碘酸混合反应，得到化合物4；
7、(4)将化合物4与钯试剂在氢气气氛下混合反应，得到化合物5，即所述2’,3’-双脱氧核苷酸。
8、反应式如下：
9、
10、式中，环a选自胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶，r选自氢或甲基，y选自o或n。
11、所述2’,3’-双脱氧核苷酸选自2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氧胸苷或2’,3’-双脱氧尿苷。
12、上述方法仅需四步反应即可实现2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氧胸苷和2’,3’-双脱氧尿苷的合成，制备路线短，合成总收率高，反应原料和设备简单，制备条件要求不高，适合工业化生产。
13、优选地，步骤(1)所述化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)，其中三苯基膦的份数可以是1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5等，偶氮二甲酸二乙酯的份数可以是1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
14、优选地，步骤(1)所述反应的温度为20-30℃，时间为10-20h，其中温度可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等，时间可以是10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
15、优选地，步骤(2)所述化合物2与碱、磷试剂、氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。
16、优选地，步骤(2)所述氧化剂选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠中任意一种或至少两种的组合。
17、优选地，步骤(2)所述碱选自n,n-二异丙基乙基胺、碳酸氢钠或四氮唑中任意一种或至少两种的组合。
18、优选地，步骤(2)所述磷试剂选自三氯化磷。
19、优选地，步骤(2)所述反应的具体流程为：将化合物2与碱、磷试剂、溶剂混合反应，之后采用苄醇淬灭，再与氧化剂混合反应，得到化合物3。
20、优选地，所述反应的温度为-10～10℃，例如-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
21、优选地，所述与碱、磷试剂、溶剂混合反应的时间为1.5-2.5h，所述与氧化剂混合反应的时间为0.5-1.5h，其中与碱、磷试剂、溶剂混合反应的时间可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h或2.5h等，与氧化剂混合反应的时间可以是0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h或1.5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
22、优选地，所述溶剂选自包括乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺中任意一种或至少两种的组合，优选乙腈和二氯甲烷的组合。
23、上述特定溶剂组合能够有效促进反应的进行，提高制备方法的总收率。
24、优选地，步骤(3)所述化合物3与氢碘酸的摩尔比为1:(1-5)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
25、优选地，步骤(3)所述反应温度为10-30℃，时间为10-20h，其中温度可以是10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等，时间可以是10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
26、优选地，步骤(4)所述化合物4与钯试剂的质量比为1:(0.05-0.2)，例如1:0.05、1:0.1、1:0.15或1:0.2等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
27、优选地，步骤(4)所述钯试剂包括氢氧化钯、钯碳或钯碳酸钙中任意一种或至少两种的组合，优选氢氧化钯和钯碳的组合。
28、上述特定钯试剂组合能够脱除苄基和碘，有效提高制备方法的总收率。
29、优选地，步骤(4)所述反应的温度为0-30℃，时间为8-20h，氢气的气压为0.5-1.5mpa，其中温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，气压可以是0.5mpa、0.6mp本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为20-30℃，时间为10-20h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物2与碱、磷试剂、氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氧化剂选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠中任意一种或至少两种的组合；
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的具体流程为：将化合物2与碱、磷试剂、溶剂混合反应，之后采用苄醇淬灭，再与氧化剂混合反应，得到化合物3；
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述化合物3与氢碘酸的摩尔比为1:
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应温度为10-30℃，时间为10-20h。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述化合物4与钯试剂的质量比为1:(0.05-0.2)；
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述反应的温度为0-30℃，时间为8-20h，氢气的气压为0.5-1.5MPa；
...【技术特征摘要】
1.一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为20-30℃，时间为10-20h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物2与碱、磷试剂、氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氧化剂选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠中任意一种或至少两种的组合；
6.根据权利要求1-5...
【专利技术属性】
技术研发人员：张敏敏，
申请(专利权)人：天津奥利芙生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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