【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及体外血液净化，具体而言，涉及一种用于去除脂蛋白a的吸附剂及其制备方法和灌流器。
技术介绍
1、脂蛋白a(lipoprotein(a),简称lp(a))是一种在肝脏合成的脂蛋白颗粒，电镜下呈圆球型，密度为1.006g/ml至1.125g/ml，直径为25nm至30nm。理想化的lp(a)颗粒主要由一个被载脂蛋白b-100(apob-100)所包绕的低密度脂蛋(low density lipoprotein,简称ldl)样脂质核心组成，并通过一个二硫键与特异性的载脂蛋白(a)(apolipoprotein(a)，简称apo(a))相连。与ldl不同，lp(a)不能由极低密度脂蛋白(vldl)转化而来，也不能转化为其他脂蛋白，是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白。
2、lp(a)水平主要由遗传决定，并受lpa基因变异大小的影响，较小的同工型导致载脂蛋白a的合成速率更高，最终导致lp(a)水平升高。因此，血清lp(a)水平可能从极低到极高变化很大，浓度可分布在0.1mg/dl至300mg/dl(即0.2nmol/l至750nmol/l)之间，在正常情况下，其浓度水平保持相对稳定，小于30mg/dl或75nmol/l为正常水平，高于30mg/dl或75nmol/l水平ascvd风险增加。大量的研究证实了lp(a)升高会促进局部炎症，并且lp(a)值升高与il-6和c反应蛋白(c-reactive protein,crp)水平升高相关；此外，lp(a)通过促进单核细胞组织因子(tissue factor,tf)的表达进而
3、但是现有技术中，尚无有效降低血液中lp(a)的药物或方法，导致临床对高lp(a)患者束手无策。
技术实现思路
1、本专利技术旨在解决现有技术中尚无有效手段降低血液中lp(a)的问题。
2、为解决上述问题，本专利技术第一方面提供了一种用于去除脂蛋白a的吸附剂，所述吸附剂以聚丙烯酸树脂作为载体，通过在所述载体上引入胺基，并由胺基与肝素通过酰胺化反应而形成；
3、所述肝素设置在所述吸附剂的外层，所述聚丙烯酸树脂设置在所述吸附剂的内层，所述胺基作为连接臂，连接所述肝素和所述聚丙烯酸树脂。
4、进一步地，所述吸附剂上所述肝素的固定率为0.05mg/ml至1mg/ml。
5、本专利技术第二方面提供了一种用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，用于制备如第一方面所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂，所述制备方法包括如下步骤：
6、对载体进行活化反应，制得活化后的载体，所述载体为聚丙烯酸树脂；
7、对所述活化后的载体进行胺化反应，在所述载体上引入胺基，制得胺化后的载体；
8、将所述胺化后的载体与肝素盐进行酰胺化反应，使肝素接枝至所述聚丙烯酸树脂上，制得所述吸附剂。
9、进一步地，所述对载体进行活化反应，制得活化后的载体，包括：
10、将聚丙烯酸树脂、氢氧化钠溶液、环氧氯丙烷和二甲基亚砜混合均匀，在25℃至50℃下进行活化反应，制得活化后的载体；
11、所述聚丙烯酸树脂、氢氧化钠溶液、环氧氯丙烷和二甲基亚砜的体积比为10:(1至2):(2至4):(3至6)，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/l至5mol/l。
12、进一步地，所述对所述活化后的载体进行胺化反应，在所述载体上引入胺基，制得胺化后的载体，包括：
13、依次向所述活化后的载体中加入纯化水和胺化试剂，在25℃至50℃下进行胺化反应，在所述载体上引入胺基，制得胺化后的载体；
14、所述活化后的载体和所述胺化试剂的体积比为10:(2至5)，所述胺化试剂为乙二胺、己二胺、甲基丙烯酰氧乙基、聚乙烯亚胺和n-甲基二乙醇胺中的至少一种。
15、进一步地，所述制得胺化后的载体之后，将所述胺化后的载体与肝素盐进行酰胺化反应之前，还包括：
16、用纯化水反复清洗所述胺化后的载体，直至清洗液的ph值小于或等于8。
17、进一步地，将所述胺化后的载体与肝素盐进行酰胺化反应，使肝素接枝至所述聚丙烯酸树脂上，包括：
18、将胺化后的载体和肝素盐，在活化剂的作用下，于缓冲液中进行酰胺化反应，使肝素接枝至所述聚丙烯酸树脂上，所述胺化后的载体和所述缓冲液的体积比为1:1，所述酰胺化反应的温度为4℃至37℃，所述酰胺化反应的时间为12h至24h，所述缓冲液的ph值为2至5。
19、进一步地，所述活化剂用于对所述肝素盐进行活化，所述活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺，所述肝素盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:(1至4):(1至8)，所述肝素盐的浓度为5mg/ml至20mg/ml；
20、所述吸附剂上所述肝素的固定率为0.05mg/ml至1mg/ml。
21、进一步地，所述将所述胺化后的载体与肝素盐进行酰胺化反应，使肝素接枝至所述聚丙烯酸树脂上之后，制得所述吸附剂之前，还包括：
22、用95％酒精清洗酰胺化反应产物后，再用纯化水清洗酰胺化反应产物，制得所述吸附剂。
23、本专利技术第三方面提供了一种灌流器，包括如第一方面所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂，或者包括由第二方面所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法所制备的吸附剂，所述灌流器用于血液体外循环去除脂蛋白a。
24、本专利技术所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂及其制备方法和灌流器，以聚丙烯酸树脂作为载体，聚丙烯酸树脂表面具有大量的活性基团羧基，便于对载体进行胺化，在载体上引入胺基，通过酰胺化反应将胺基与肝素连接，使聚丙烯酸树脂和肝素两者结合牢固，有利于保证吸附剂的使用安全性，并且聚丙烯酸树脂具有较好的血液相容性和较高的机械强度，有利于该吸附剂与血液中的脂蛋白a结合，提高该吸附剂的吸附性能；肝素接枝在聚丙烯酸树脂的外层，肝素中含有大量的羧基和磺酸基，羧基和磺酸基带负电荷，与带正电荷的lp(a)通过静电相互作用结合，实现对lp(a)的吸附，并且肝素中的羧基和磺酸基还可以通过特异性结合apob-100三维结构中独有的肝素结合区域，从而提供更大的空间实现对lp(a)的吸附。本专利技术提供的吸附剂通过双重吸附作用对lp(a)进行特异性吸附，对lp(a)的吸附率高，能够有效降低血液中的lp(a)；此外，本专利技术提供的吸附剂还能够吸附ldl，有效降低ldl在血液中的浓度。
25、本专利技术提供的制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于去除脂蛋白a的吸附剂，其特征在于，所述吸附剂以聚丙烯酸树脂作为载体，通过在所述载体上引入胺基，并由胺基与肝素通过酰胺化反应而形成；
2.根据权利要求1所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂，其特征在于，所述吸附剂上所述肝素的固定率为0.05mg/mL至1mg/mL。
3.一种用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1或2所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂，所述制备方法包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，所述对载体进行活化反应，制得活化后的载体，包括：
5.根据权利要求3所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，所述对所述活化后的载体进行胺化反应，在所述载体上引入胺基，制得胺化后的载体，包括：
6.根据权利要求5所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制得胺化后的载体之后，将所述胺化后的载体与肝素盐进行酰胺化反应之前，还包括：
7.根据权利要求3所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，将所述
8.根据权利要求7所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，
9.根据权利要求3所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，所述将所述胺化后的载体与肝素盐进行酰胺化反应，使肝素接枝至所述聚丙烯酸树脂上之后，制得所述吸附剂之前，还包括：
10.一种灌流器，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂，或者包括由权利要求3至9任一项所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法所制备的吸附剂，所述灌流器用于血液体外循环去除脂蛋白a。
...【技术特征摘要】
1.一种用于去除脂蛋白a的吸附剂，其特征在于，所述吸附剂以聚丙烯酸树脂作为载体，通过在所述载体上引入胺基，并由胺基与肝素通过酰胺化反应而形成；
2.根据权利要求1所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂，其特征在于，所述吸附剂上所述肝素的固定率为0.05mg/ml至1mg/ml。
3.一种用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1或2所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂，所述制备方法包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，所述对载体进行活化反应，制得活化后的载体，包括：
5.根据权利要求3所述的用于去除脂蛋白a的吸附剂的制备方法，其特征在于，所述对所述活化后的载体进行胺化反应，在所述载体上引入胺基，制得胺化后的载体，包括：
6.根据权利要求5所述的用于去除脂蛋...
【专利技术属性】
技术研发人员：董凡，翁正阳，杨敏，商玉莲，
申请(专利权)人：健帆生物科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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