【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种抑制信号转导及转录激活因子3(stat3)表达的化合物和方法。所述化合物包含靶向stat3基因的sirna。本专利技术提供的sirna和方法可以治疗与stat3过表达或组成性活化相关疾病。
技术介绍
1、信号转导及转录激活因子3(stat3)在细胞内具有信号传导和转录活化双重功能；是il-6/jak-stat通路的重要组成部分。细胞因子(例如；il-6)或生长因子(如egf)与相应细胞表面受体(例如；gp130/il-6r或egr)结合后；导致受体二聚化和jak的反式磷酸化/活化；磷酸化的受体和jak激酶可以通过与stat3的sh2结构域结合而导致stat3磷酸化激活；并发生stat3-stat3二聚化；进而转入细胞核中；与相应的dna序列结合；调节下游基因的表达。stat3广泛存在于各类细胞和组织中；在正常生理状态下；stat3的活化快速而短暂。现研究证实stat3在多种的癌症中过度激活；这种过度激活通常与不良的临床预后相关。在肿瘤微环境中；stat3信号通路驱动肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移；同时强烈抑制抗肿瘤免疫反应。因此，针对stat3的治疗有望给癌症患者提供治疗益处。
2、近年来研究小干扰rna(small interfering rna；sirna)可以高效、特异地促使基因mrna水平沉默：即rnai机制。sirna与核酶复合物结合形成沉默复合体(rna-inducedsilencing complex；risc)；通过碱基互补配对与靶标基因的mrna结合；使靶标基因的mrna降解从
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种用于抑制stat3基因表达的sirna，其特征在于：该sirna包含正义链和反义链；所述反义链包含与seq id no:1～seq id no:44中任一所示的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少21个连续核苷酸，且所述反义链长度为23个核苷酸；所述正义链长度为21个核苷酸，且与反义链至少部分互补。
2、在本专利技术的一些实施方案中，所述反义链包含与seq id no:1～seq id no:44中任一所示的核苷酸序列差异不多于2个核苷酸的至少21个连续核苷酸；优选地，所述反义链包含与seq id no:1～seq id no:44中任一所示的核苷酸序列差异不多于1个核苷酸的至少21个连续核苷酸；更优选地，所述反义链包含与seq id no:1～seq id no:44中任一所示的核苷酸序列完全相同的至少21个连续核苷酸。
3、在本专利技术的一些实施方案中，所述反义链与seq id no:1～seq id no:44中所示的任一核苷酸序列差异不多于2个核苷酸；进一步优选地，所述反义链与seq id no:1～seqid no:44中所示的任一核苷酸序列差异不多于1个核苷酸；最优选地，所述反义链为seq idno:1～seq id no:44中所示的任一核苷酸序列。
4、在本专利技术的一些实施方案中，所述正义链与反义链有不超过2个核苷酸的错配；进一步优选地，所述正义链与反义链有不超过1个核苷酸的错配；最优选地，所述正义链与反义链完全互补。
5、在本专利技术的一些实施方案中，所述sirna选自双链体1～双链体44。
6、在本专利技术的一些实施方案中，所述sirna选自：
7、双链体1
8、反义链：5'-cauuuucuguucuagauccugca-3'(seq id no:1)；
9、正义链：5'-caggaucuagaacagaaaaug-3'(seq id no:45)；
10、双链体2
11、反义链：5'-ucauuuucuguucuagauccugc-3'(seq id no:2)
12、正义链：5'-aggaucuagaacagaaaauga-3'(seq id no:46)；
13、双链体3
14、反义链：5'-uucauuuucuguucuagauccug-3'(seq id no:3)；
15、正义链：5'-ggaucuagaacagaaaaugaa-3'(seq id no:47)；
16、双链体7
17、反义链：5'-gaaguugagauucugcuaaugac-3'(seq id no:7)；
18、正义链：5'-cauuagcagaaucucaacuuc-3'(seq id no:51)。
19、在本专利技术的一些实施方案中，所述sirna至少含有一个修饰核苷酸。
20、在本专利技术的一些实施方案中，所述sirna选自：
21、修饰双链体1
22、反义链：5'-mcfamufumufumcfumgfumumcmufamgfamufcmcfumg*fc*ma-3'(seq idno:89)
23、正义链：5'-fcmafgmgfamufcmufafgfamafcmafgmafamafamufg-3'(seq id no:109)修饰双链体2
24、反义链：5'-mc*fa*mufumufumcfumgfumumcmufamgfamufcmcfumg*mc*ma-3'(seqid no:90)
25、正义链：5'-fc*ma*fgmgfamufcmufafgfamafcmafgmafamafamufg-3'(seq id no:110)修饰双链体3
26、反义链：5'-mc*fa*mumumufumcfufgmumumcmufamgfamumcmcmumg*mc*ma-3'(seqid no:91)
27、正义链：5'-mc*ma*mgmgmamufcmufafgfamamcmamgmamamamamumg-3'(seq id no:111)
28、修饰双链体4
29、反义链：5'-mc*fa*mumumufumcmumgmumumcmufamgfamumcmcmumg*mc*ma-3'(seqid no:92)
30、正义链：5'-mc*ma*mgmgmamufcmufafgfamamcmamgmamamamamumg-3'(seq id no:112)
31、修饰双链体5
32、反义链：5'-mc*fa*mumumufumcmumgmumumcmufamgfamumcmcmumg*mc*ma-3'(seqid no:93)
33、正义链：5'-mc*ma*mgmgmamumcmufafgfamamcmamgmamamamamumg-3'(seq id no:113)
34、修饰双链体6
35、反义链：5'-mufcmafumufumufcmu本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于抑制STAT3基因表达的siRNA，其特征在于：该siRNA包含正义链和反义链；所述反义链包含与SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:44中任一所示的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少21个连续核苷酸，且所述反义链长度为23个核苷酸；所述正义链长度为21个核苷酸，且与反义链至少部分互补。
2.根据权利要求1所述的siRNA，其特征在于：所述反义链与SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:44中所示的任一核苷酸序列差异不多于2个核苷酸；进一步优选地，所述反义链与SEQ IDNO:1～SEQ ID NO:44中所示的任一核苷酸序列差异不多于1个核苷酸；最优选地，所述反义链为SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:44中所示的任一核苷酸序列。
3.根据权利要求1所述的siRNA，其特征在于：所述正义链与反义链有不超过2个核苷酸的错配；进一步优选地，所述正义链与反义链有不超过1个核苷酸的错配；最优选地，所述正义链与反义链完全互补。
4.根据权利要求1-3任一所述的siRNA，其特征在于：所述siRNA选自双链体1～双链体44
5.根据权利要求1-3任一所述的siRNA，其特征在于：所述siRNA选自：
6.根据权利要求1-5任一所述的siRNA，其特征在于：所述siRNA至少含有一个修饰核苷酸。
7.根据权利要求1-6任一所述的siRNA，其特征在于：所述siRNA选自：
8.权利要求1-7中任一项所述的siRNA与缀合分子缀合而得的siRNA缀合物。
9.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含权利要求1-7中任一项所述的siRNA和/或如权利要求8所述的siRNA缀合物和药学上可接受的载体。
10.权利要求1-7任一所述的siRNA和/或权利要求8所述的siRNA缀合物和/或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与STAT3基因过表达相关的病理状况或疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述病理状况或疾病为肿瘤；进一步优选地，所述肿瘤为肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤。
...【技术特征摘要】
1.一种用于抑制stat3基因表达的sirna，其特征在于：该sirna包含正义链和反义链；所述反义链包含与seq id no:1～seq id no:44中任一所示的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少21个连续核苷酸，且所述反义链长度为23个核苷酸；所述正义链长度为21个核苷酸，且与反义链至少部分互补。
2.根据权利要求1所述的sirna，其特征在于：所述反义链与seq id no:1～seq id no:44中所示的任一核苷酸序列差异不多于2个核苷酸；进一步优选地，所述反义链与seq idno:1～seq id no:44中所示的任一核苷酸序列差异不多于1个核苷酸；最优选地，所述反义链为seq id no:1～seq id no:44中所示的任一核苷酸序列。
3.根据权利要求1所述的sirna，其特征在于：所述正义链与反义链有不超过2个核苷酸的错配；进一步优选地，所述正义链与反义链有不超过1个核苷酸的错配；最优选地，所述正义链与反义链完全互补。
4.根据权利要求1-3任一所述的sirna，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：周洁华，万金桥，阙嘉敏，李游，王钊，
申请(专利权)人：成都先衍生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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