【技术实现步骤摘要】
本公开的实施方式总体上涉及生物医学，更具体地涉及药物组合物、用于清除fus突变体的清除剂在制备药物中的用途和用于治疗或预防或缓解als的方法。
技术介绍
1、肌萎缩性侧索硬化症(als)，也被称为葛雷克氏症(lou gehrig's disease)和运动神经元疾病(mnd)，其是一种导致控制随意肌的神经元死亡的特殊疾病。有些人还使用术语“运动神经元疾病”来表示其中als最常见的一组病症。als具有肌肉僵硬、肌肉抽搐以及由于肌肉尺寸减小而逐渐恶化无力的特征。这导致说话、吞咽及最终呼吸困难。对于90％至95％的病例，病因尚不清楚。约5-10％的病例从个人父母遗传而得。这些遗传病例中约有一半是由于四种特定基因sod1、tdp-43、fus和c9orf72所致。诊断是基于个人体征和症状，并进行测试以排除其它潜在病因。尚无als的治愈方法。命名为力鲁唑(riluzole)的药物可以延长寿命约两至三个月。无创通气可以改善生命质量且延长寿命。该疾病通常始于60岁左右，并且对于遗传性病例约始于50岁。从发病到死亡的平均生存期为两至四年。约10％存活长于10年。大多数死于呼吸衰竭。在世界许多地方，als的发病率未知。在欧洲和美国，每年每100,000人中约有两人受此疾病影响。
2、物理疗法对于als患者的康复发挥重要作用。具体而言，物理治疗师和职业治疗师可以设定目标并通过延迟力量丧失、保持耐力、限制疼痛、改善言语和吞咽、预防并发症和促进功能独立性来为als患者带来益处。在整个als期间，职业治疗和专用设备(如辅助技术)也可以增强人们
3、此外，科学家还一直在研究als致病基因以提供越来越多有效治疗性的als靶标。
4、越来越多的证据表明，rna代谢异常(包括rbp功能获得、rna解旋酶功能丧失和mrna前体剪接的错误加工)会导致神经退行性疾病。其中，编码两个结构相似的rbp(tdp-43和fus)基因的突变与具有遗传和病理学重叠的神经退行性疾病的als有关。更惊奇的是，在大多数als群体中发现了泛素阳性的错定位的tdp-43和fus，尽管其中的一些人不携带这两个种rbp突变，这突显了rbp功能障碍在发病机理中的关键作用。然而，由这些rbp功能障碍引起的潜在神经退行性疾病的疾病机制仍然未知。
5、最近，已经在非翻译性胞质mrna复合物(也被称为应激颗粒(sg)，一种通常在应激条件下出现以暂时停止细胞质mrna翻译起始的结构)中鉴定出了tdp-43和fus以及许多其它rbp，它们包含低复杂性域(lcd)，也被称为内在无序区(idr)。如同tdp-43和fus，那些rbp基因中的突变也与包括als和ftd在内的神经退行性疾病有关。在als和ftd患者标本中，错定位的tdp-43与sg标志物共定位，而在经培养的细胞中，在应激诱导的sg中发现了过表达的突变tdp-43和fus。vcp中的突变体，一种编码与sg自噬清除有关的蛋白的基因，也是与als和ftd密切相关。综上所述，这些数据认为sg的错误加工可能造成疾病病因。然而，尚不清楚野生型和突变型rbp的内源性水平在sg形成和相变中如何表现和起作用，尤其是在面临压力挑战的疾病靶标神经元中，部分原因是由于对合理的细胞模型和动物模型的迫切需求。
6、因此，亟待进一步探索和改善用于治疗als的方法。
技术实现思路
1、本公开的实施方式试图至少在一定程度上解决现有技术中存在的至少一个问题或者为消费者提供有用的商业选择。
2、本公开的第一广泛方面的实施方式提供了药物组合物。根据该实施方式，其中药物组合物包含清除剂，其中清除剂用于清除fus突变体。本专利的专利技术人惊奇地发现，用于清除fus突变体的清除剂可以增强als小鼠模型的运动能力、运动神经元的数量和运动学习能力。本文公开的药物组合物可以有效地治疗或预防或缓解als。
3、根据本专利技术的实施方式，药物组合物可以进一步包括以下附加技术特征中的至少一种。
4、根据一些实施方式，清除剂用于通过泛素化和蛋白酶体介导的降解来清除fus突变体。本文公开的药物组合物可以更有效且更安全地治疗或预防或缓解als。
5、根据一些实施方式，清除剂是trim72或编码trim72的核酸。本专利的专利技术人惊奇地发现，trim72可以靶向fus突变体以进行泛素化和蛋白酶体介导的降解。包含trim72或编码trim72的核酸的药物组合物可以更有效且更安全地治疗或预防或缓解als。
6、根据一些实施方式，其中fus突变体是人类als的fus突变体。本文公开的药物组合物更适合用于人类。
7、根据一些实施方式，其中fus突变体在fus核定位信号中具有突变。可选地，其中fus的核定位信号的氨基酸位点为513-526(np_004951.1)。可选地，其中fus突变体倾向于定位在细胞质中。本文公开的fus突变体与als密切相关并且是关键的致病突变体。包含用于清除上述fus突变体的清除剂的药物组合物将用于更有效地治疗或预防或缓解als。
8、根据一些实施方式，本文公开的药物组合物用于治疗或预防或缓解als。如上所述，本专利的专利技术人惊奇地发现，用于清除fus突变体的清除剂可以有效地增强als小鼠模型的运动能力、运动神经元的数量和运动学习能力。本文公开的药物组合物可以有效地治疗或预防或缓解als。
9、根据一些实施方式，清除剂具有以下形式中的至少一种：(a)蛋白质或功能片段；(b)编码(a)的核酸分子；(c)具有(b)的构建体。如上所述，清除剂可以用于通过泛素化和蛋白酶体介导的降解来清除fus突变体，如trim72。用于泛素化和蛋白酶体介导地降解fus突变体的trim72或trim72的功能片段或者编码trim72或功能片段的核酸分子或者具有核酸分子的构建体可以用作有效清除fus突变体的清除剂。
10、根据一些实施方式，其中该核酸分子包含dna和rna中的至少一种。对核酸分子的形式没有特别限制。根据一些实施方式，dna或rna具有编码蛋白如trim72或其功能片段的双链或单链，其可以有效地用作fus突变体的清除剂。
11、根据一些实施方式，其中该构建体包含质粒和病毒中的至少一种。对构建体的形式没有特别限制。只要构建体可以携带编码蛋白质(如trim72或其功能片段)的核酸分子并且该蛋白质(如trim72或其功能片段)可以在合适的环境中表达。根据一些实施方式，构建体可以是本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.TRIM72在制备用于治疗或预防或缓解ALS的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述TRIM72具有至少一种以下形式：
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述核酸分子包含DNA和RNA中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述构建体包含质粒和病毒中的至少一种。
5.药物组合物在制备用于治疗或预防或缓解ALS的药物中的用途，其中所述药物组合物包含选自下组中的一种或多种：
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述核酸分子包含DNA和RNA中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述构建体包含质粒和病毒中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药学上可接受的载体是药物、毒素类、细胞因子、放射性元素、载体蛋白、酶类、凝集素、荧光量子点或高吸收系数的发色团。
【技术特征摘要】
1.trim72在制备用于治疗或预防或缓解als的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述trim72具有至少一种以下形式：
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述核酸分子包含dna和rna中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述构建体包含质粒和病毒中的至少一种。
5.药物组合物在制备用于治疗或预防或缓解als的药物中的用途，其中所述药物组合物包含选自下组中的一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾怡昌，张雪，
申请(专利权)人：神济昌华北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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