头孢西丁钠的制备方法技术

本发明专利技术提供一种头孢西丁钠的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤１．以去乙酰７－ＡＣＡ为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸Ⅰ；步骤２．去乙酰噻吩酸Ｉ，在３位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体（６Ｒ，７Ｓ）－３－氨甲酰甲氧基－７－［２－（２－噻吩基）乙酰氨基］－８－氧代－５－硫杂－１－氮杂双环［４．２．０］辛－２－烯－２－甲酸Ⅱ；步骤３．中间体Ⅱ与甲醇锂反应，在７位上引入甲氧基，得头孢西丁酸Ⅲ步骤４．将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠Ⅳ。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁钠的 制备方法。头孢西丁钠(Cefoxitin sodium),化学名为为(6R, 7S)-3-氨甲 酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2- (2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫杂-l-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。其化学结构式如下是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它抗菌谱均衡， 且对e-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升， 因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的 重视。与头孢母环7-ACA相比，要合成头孢西丁需要变动的结构有三 部分3位乙酰氧甲基换为氨甲酰氧甲基，7-氨基上引入2-噻吩乙酰 基；引入7位甲氧基。美国专利US 4297488报道的路线如下利用发酵产品头霉素C
技术介绍
(CephamycinC)为原料，通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基，然后 经过脱保护基反应得到头孢西丁。该专利还报道了以羧基保护的 7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护 等步骤得到头孢西丁。可以看出，该反应路线长，收率低，成本高， 难以工业化生产，且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全 的隐患。Ratcliffe等(Tetrahedron Letters, 1973， 14(46)，4653-4656.)报道了 另一条合成路线，同样采用羧基保护的7-ACA为原料，不同的是先 把氨基以希夫碱的形式保护起来，然后在强碱条件下与CH3SC1反应， 在7位引入甲硫基(CH3S)。希夫碱水解后与酰氯反应引入噻吩乙酰 基，CH3S基则用硝酸铊的甲醇溶液转化CH30基。该方法的缺点是 需要使用剧毒的铊盐。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的，该方法包括以下步骤步骤l、以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I。 O<formula>formula see original document page 6</formula>化学反应式为:<formula>formula see original document page 6</formula>步骤2、去乙酰噻吩酸I,在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R,7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯 -2-甲酸11II化学反应式为:OH CIS02NCOH(T \0 HO 、0步骤3、中间体II与甲醇锂反应,在7位上引入甲氧基,得头孢西丁酸IIIcCH3oOO-NO、 zNH,OIII化学反应式为:<formula>formula see original document page 7</formula>HO、0 HCT 、0步骤4、将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得 头孢西丁钠IV.CH3O、 ，NH,NaO^^O<formula>formula see original document page 7</formula>IV化学反应式为:以上步骤中，反应条件如下 步骤1中室温下，丙酮为溶剂。 步骤2中零下3(TC，四氢呋喃为溶剂。 步骤3中零下6(TC，甲醇为溶剂。 步骤4中室温，乙醇、乙酸乙酯为溶剂。 本专利技术的优点在于-简化生产步骤，提高产品收率，稳定产品质量，降低生产成本，收率可达75%。 具体优点包括易操作，条件较温和，各步反应收率高。具体实施方式 以下以实施例说明本专利技术，但不限制本专利技术。 实施例1:去乙酰噻吩酸I的制备室温下，去乙酰7-ACA120g加入1.2L丙酮和0.6L水的混合溶液中，快速搅拌， 滴加噻吩乙酰氯70g，滴毕反应30分钟，将丙酮于4(TC真空蒸出，反应瓶剩余 0. 7L浓縮液。于室温向浓縮液中滴加10%HCL，稳定pH值在2. 5，养晶30分钟， 抽滤，0.9L水分三次洗涤滤饼，真空30度干燥。得去乙酰噻吩酸158g，收率 131. 7%中间体(6R,7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮8杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II的制备零下30°C,将去乙酰噻吩酸150g加入到1L四氢呋喃中，搅拌至全溶。滴加氨 甲酰试剂(氯磺酰异氰酸酯)72g，反应2小时，加入水0.8L，室温下搅拌l小 试，反应液浓縮，抽滤，水洗，真空干燥。得中间体(6R，7S) -3-氨甲酰甲氧基 -7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸126g，收率84%。 头孢西丁酸III的制备将中间体(6R,7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸120g，加入0.96L甲醇中，搅拌降温。 零下60'C，滴加甲醇锂的甲醇溶液(5'C下，63g甲醇锂溶解于0.4L甲醇溶液中)， 反应1小时，加入50%乙酸调pH值3—4，升至室温，继续调节溶液pH2. 5，加 入12g活性炭脱色30分钟，抽滤，O.IL水洗。浓縮滤液，抽滤，水洗三次，真 空干燥。得头孢西丁酸89g，收率为76.2%。 头孢西丁钠IV的制备室温，将异辛酸钠33g溶解于0.4L乙醇溶液中。将头孢西丁酸85g溶于0.4L 乙酸乙酯和0.2L，加活性炭8.5g脱色20分钟，抽滤，0.1L乙醇洗。将盐溶液 于室温、慢速搅拌下加入酸溶液中，析晶后搅拌2小时，抽滤，乙醇洗三次，真 空干燥，得头孢西丁钠77g，收率为90. 6%。总收率为75. 4%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：　步骤１、以去乙酰７－ＡＣＡ为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸Ⅰ；　＊＊＊　Ⅰ　化学反应式为：　＊＊＊　步骤２、去乙酰噻吩酸Ⅰ，在３位上引入氨甲酰甲氧基 ，得中间体（６Ｒ，７Ｓ）－３－氨甲酰甲氧基－７－［２－（２－噻吩基）乙酰氨基］－８－氧代－５－硫杂－１－氮杂双环［４．２．０］辛－２－烯－２－甲酸Ⅱ；　＊＊＊　Ⅱ　化学反应式为：　＊＊＊　步骤３、中间体Ⅱ与甲醇锂反 应，在７位上引入甲氧基，得头孢西丁酸Ⅲ；　＊＊＊　Ⅲ　化学反应式为：　＊＊＊　步骤４、将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠Ⅳ；　＊＊＊　Ⅳ　化学反应式为：　＊ ＊＊　以上步骤中，反应条件如下：步骤１中，室温下，丙酮为溶剂；步骤２中零下３０℃，四氢呋喃为溶剂，步骤３中，零下６０℃，甲醇为溶剂，步骤４中室温，乙醇、乙酸乙酯为溶剂。

【技术特征摘要】
1、一种头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤1、以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I；化学反应式为步骤2、去乙酰噻吩酸I，在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II；化学反应式为步骤3、中间体II与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基，得头孢西丁酸III；化学反应式为步骤4、将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠IV；化学反应式为以上步骤中，反应条件如下步骤1中，室温下，丙酮为溶剂；步骤2中零下30℃，四氢呋喃为溶剂，步骤3中，零下60℃，甲醇为溶剂，步骤4中室温，乙醇、乙酸乙酯为溶剂。2、权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下 去乙酰噻吩酸I的制备室温下，去乙酰7-ACA120g加入1.2L丙酮和0.6L水的混合溶液中，快速搅拌， 滴加噻吩乙酰氯70g，滴毕反应30分钟，将丙酮于4(TC真空蒸出，反应瓶剩余 0. 7L浓縮液。于室温向浓縮液中滴加10%HCL，稳定pH值在2. 5，养晶30分钟， 抽滤，0.9L水分三次洗漆滤饼，真空30度干燥，得去乙酰噻吩酸； 中间体(6R，7S) -3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：马杰，赵玉新，景士云，黄宇鸿，杨洋，杨松，高晶，胡明，张丽君，
申请(专利权)人：哈药集团制药总厂，
类型：发明
国别省市：93[中国|哈尔滨]