【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种达格列净二甲双胍固体制剂，具体涉及一种达格列净二甲双胍缓释片剂。
技术介绍
1、达格列净(dapagliflozin)是由阿斯利康公司开发的一种sglt-2 抑制剂，用于糖尿病的治疗，分子式为c21h25clo6，cas号461432-26-8，结构式见下式。二甲双胍是治疗糖尿病的经典药物，被用于与各种糖尿病治疗药物组成复方制剂。
2、
3、目前已有较多文献报道了达格列净和二甲双胍的复方剂型，根据达格列净和二甲双胍的作用机制和体内代谢特点，要求达格列净速释，在前30分钟内基本完成释放，盐酸二甲双胍缓释，已上市的缓释剂型仅有阿斯利康的xigduo。
4、xigduo使用的原料药为达格列净·丙二醇·水的水合物结晶形式，参见cn101479287b。以5mg规格为例，片剂中包括达格列净层和二甲双胍缓释层，达格列净层含有达格列净丙二醇一水合物6.15mg (达格列净5mg)，微晶纤维素，乳糖，交聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁；二甲双胍缓释层含有盐酸二甲双胍1000mg，硬脂酸镁，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素2208，二氧化硅；薄膜包衣采用ii 粉红色85f94592(5mg规格)或ii黄色85f12372(10mg规格)。该剂型在良好储存条件下保质期为2年，在40℃±2℃/75％rh ±5％rh条件进行加速试验表现良好。
5、但是，在药物实际使用过程中，难以保证药品始终存放在阴凉、干燥、避光的理想环境中，现有的40℃75％rh加速试验与药品储存的实际情况也不符。作为慢性病药物
6、中国专利cn106924208a中记载了一种达格列净盐酸二甲双胍缓释片，其达格列净速释层使用达格列净·丙二醇·水晶体和羟丙基纤维素。cn13398097a中，达格列净速释层使用达格列净·丙二醇·水晶体和欧巴代、精氨酸。以上产品在高温或高湿稳定性也较差。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供一种达格列净二甲双胍缓释片剂。
2、所述片剂由盐酸二甲双胍片层、达格列净片层和胃溶型薄膜包衣组成，每片所述片剂的所述达格列净片层中，含有5-25mg无定形形式的达格列净，和6-15mg羧甲基淀粉钠。
3、所述达格列净无定形形式为达格列净化合物，分子式为 c21h25clo6，不含有晶格水或其他晶格溶剂成分，在每片片剂中的含量优选5-10mg，特别优选为5mg或10mg。
4、作为优选，每片所述片剂的所述达格列净片层中，含有羧甲基淀粉钠12mg。
5、作为优选，所述达格列净层的辅料还有无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅，优选含量为每片中含无水乳糖48mg，微晶纤维素227.5mg(5mg规格)或222.5mg(10mg规格)，硬脂酸镁3mg，二氧化硅4.5mg。
6、每片所述片剂的所述盐酸二甲双胍层含有1000mg盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁。
7、所述薄膜衣层由胃溶型薄膜衣材料构成，成分选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇或羟丙基纤维素中的一种或多种，优选市售的ii (欧巴代)。每片所述片剂中薄膜衣材料的含量为48-50mg。
8、本专利技术还提供所述达格列净二甲双胍缓释片的的制备工艺，包括分别制备达格列净颗粒和二甲双胍颗粒，将达格列净颗粒和二甲双胍颗粒混合压片，和包衣。
9、所述达格列净颗粒的制备方法为干法制粒。称取处方量原辅料，将称量好的原料药和处方量60-80％的二氧化硅、无水乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素混合1min，过20目筛网，再混合10min，最后加入硬脂酸镁混合5min。将预混粉末采用干法制粒机制粒。将制得的颗粒与处方量20-40％的二氧化硅、无水乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素以及其他辅料总混，得到达格列净颗粒。
10、所述二甲双胍颗粒的制备方法为湿法制粒。将原料药机械粉碎10s；称取处方量的原辅料，将处方量50％的羧甲纤维素钠、处方量50％的盐酸二甲双胍加入到4l湿法制粒锅中，开启搅拌刀和切割刀，混合 5-10min；开启喷枪，将纯化水喷入到上述混粉中，并于4min内喷完，调整搅拌刀和切割刀转速，制粒3min；将上述制粒后的湿颗粒采用移动式整粒机6×6mm孔径筛网湿整粒，置于流化床中干燥至水分小于 3％；将干燥后颗粒采用移动式整粒机1.5mm孔径筛网干整粒。将制备的颗粒添加处方量50％的盐酸二甲双胍、处方量50％的羧甲纤维素钠以及其他辅料总混，得到二甲双胍颗粒。
11、本专利技术中所称的5mg规格、10mg规格，含义为每片中含有达格列净5mg、10mg。
12、本专利技术中将达格列净颗粒和盐酸二甲双胍颗粒共同压片，所得片剂中会有达格列净和盐酸二甲双胍各自富集的部位，为方便表述，称之为达格列净片层和盐酸二甲双胍片层，该表述并不意味着片剂中存在明显的分层。
13、本专利技术的优势在于：
14、相比原研剂型，改善了高温条件和高湿条件下的稳定性，从而有利于防止药品在极端条件下变质。
15、在改变原料药晶型的同时，保证了制剂整体的光稳定性符合标准。
16、在优选的实施方式中，所述还能够达到与原研类似的溶出曲线，患者更换药品不会有不利影响。
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1.一种达格列净二甲双胍缓释片剂，其特征在于：
2.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：
3.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：
4.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：每片所述片剂的所述达格列净片层中，含有羧甲基淀粉钠12mg。
5.如权利要求1所述的缓释片剂，所述达格列净层的辅料还包括无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅。
6.如权利要求5所述的缓释片剂，每片所述片剂的所述达格列净片层中含无水乳糖48mg，硬脂酸镁3mg，二氧化硅4.5mg；
7.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：
8.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：所述薄膜包衣由胃溶型薄膜衣材料构成，成分选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇或羟丙基纤维素中的一种或多种，优选市售的II(欧巴代)，每片所述片剂中薄膜包衣材料的含量为48-50mg。
9.如权利要求1所述的达格列净二甲双胍缓释片的的制备方法，包括分别制备达格列净颗粒和二甲双胍颗粒，将达格列净颗粒和二甲双胍颗粒混合压片和包衣。
10.
...【技术特征摘要】
1.一种达格列净二甲双胍缓释片剂，其特征在于：
2.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：
3.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：
4.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于：每片所述片剂的所述达格列净片层中，含有羧甲基淀粉钠12mg。
5.如权利要求1所述的缓释片剂，所述达格列净层的辅料还包括无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅。
6.如权利要求5所述的缓释片剂，每片所述片剂的所述达格列净片层中含无水乳糖48mg，硬脂酸镁3mg，二氧化硅4.5mg；
7.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯志伟，单美红，冯钰博，
申请(专利权)人：北京伟林恒昌医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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