一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法技术

本发明专利技术涉及一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法，所述杂质为阿托伐他汀钙对映异构体和/或阿托伐他汀钙内酯(杂质H)，所述方法采用高效液相色谱进行分离或检测，高效液相色谱的流动相为正己烷‑C

A method for the separation and / or detection of impurities in atorvastatin calcium

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种阿托伐他汀钙对映异构体和阿托伐他汀钙内酯(杂质H)的分离或检测方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙是第三代他汀类调血脂药，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)和胆固醇的合成，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体，以增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀钙是临床中广泛应用的一种降血脂药物，它可以通过抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制体内低密度脂蛋白和胆固醇的合成，达到降血脂的目的。阿托伐他汀钙分子结构中有两个手性中心，因此有两对光学异构体。药物活性成分中的杂质、特别是光学异构体杂质常对药物的质量和安全性造成影响，因此，必须加以控制和研究。阿托伐他汀的光学异构体既可用于质量研究，也是阿托伐他汀钙生产中日常用到的指控对照品。在质控中，一般只需要合成阿托伐他汀钙的对映异构体和任何一种形式的非对映异构体。阿托伐他汀钙中容易含有阿托伐他汀内酯(杂质H)，药品中含有上述杂质易对药物的质量和安全性带来不利影响，可能引起不良反应，该分析方法提高了对杂质的检出和识别能力，提高了质量控制水平，从而更有效的保证产品的安全性。现有技术中已经报道了几种阿托伐他汀钙有关物质的测定方法，如专利201110197172.9阿托伐他汀钙胶囊有关物质的检测方法，专利201310239929.5阿托伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，专利200910087797.2一种用高效液相色谱法测定阿托伐他汀钙有关物质的方法，专利201510178001.X公开了一种如何测定阿托伐他汀钙中杂质E的方法。在现有技术中均没有涉及到阿托伐他汀钙中阿托伐他汀钙对映异构体和杂质H的分离和检测方法，在参考质量标准：USP40AtorvastatinCalcium(P2898)和阿托伐他汀进口注册标准(JX20120157)中，采用高效液相色谱进行分离，流动相均为正己烷-无水乙醇-酸性化合物，按一定比例混合，制得，按照上述标准中的方法，阿托伐他汀钙中杂质H与对映异构体不能有效分离，检测结果的准确性不能得到保证。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的是提供一种可以将阿托伐他汀钙对映异构体和阿托伐他汀钙内酯(杂质H)有效分离和/或检测的方法。用于解决问题的方案本专利技术提供一种阿托伐他汀钙片中杂质的分离和/或检测方法，所述杂质为阿托伐他汀钙对映异构体和/或阿托伐他汀钙内酯，所述方法采用高效液相色谱进行分离或检测，其特征在于：高效液相色谱的流动相为正己烷-C1-C6的一元醇-有机酸-有机碱，所述正己烷-醇-有机酸-有机碱的体积比为85～98:2～15:0.05～0.5:0.05～0.5。进一步的，所述C1-C6的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种。进一步的，所述的有机酸为C1-C6羧酸或者卤代C1-C6羧酸，优选的，为甲酸、乙酸、丙酸或卤代乙酸或丙酸中的一种或多种，所述卤代为氟代、氯代或溴代，更优选的，所述的有机酸为甲酸或乙酸中的一种或其混合物。进一步的，所述的有机碱为式Ⅰ所示结构：其中，R1、R2以及R3分别独立地选自氢或碳原子数1～12的链式烃基，且R1、R2以及R3至少一个不为氢，优选为R1、R2以及R3分别独立地选自氢或碳原子数1～3的链式烃基，且R1、R2以及R3至少两个不为氢，更优选为二乙胺或三乙胺。进一步的，所述正己烷-有机醇-有机酸-有机碱的体积比为90～95:4～12:0.1～0.3:0.1～0.3，优选为90～95:5～10:0.1～0.2:0.1～0.2。进一步的，所述阿托伐他汀钙以原料药、固体制剂、半固体制剂或液体制剂形式存在。优选所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、膜剂、糊剂或丸剂，所述半固体制剂包括凝胶剂和软膏剂，所述液体制剂包括注射剂、合剂和溶液剂。进一步的，所述的色谱条件为：色谱柱为多糖衍生物类手性色谱柱，检测波长为240-250nm，优选为244nm，色谱柱温为30-40℃，优选为35℃，流速为0.5-2ml/min，优选为1ml/min。进一步的，将所述阿托伐他汀钙配制成待处理溶液，所述配制方法为：将阿托伐他汀钙加入到有机溶剂中，然后加有机溶剂定容，过滤，得到待处理溶液。进一步的，所述有机溶剂为C1-C6的一元醇与正己烷的混合物，优选为体积比为1:1-2:1-3的甲醇-乙醇-正己烷的混合溶剂，加溶剂定容后阿托伐他汀钙浓度为0.5-2mg/ml。专利技术的效果本专利技术采用多糖衍生物类手性色谱柱，在本专利技术的色谱条件下，阿托伐他汀钙、阿托伐他汀钙对映异构体和阿托伐他汀钙杂质H三者能够实现有效的分离，拥有很好的分离效果；同时本专利技术的方法可以用于阿托伐他汀钙对映异构体和杂质H的检测，能够有效提高阿托伐他汀钙的药品质量和安全性。附图说明图1是阿托伐他汀钙杂质H的色谱图；图2是阿托伐他汀钙对映异构体的色谱图；图3是实施例1系统适用性溶液的色谱图；图4是实施例2阿托伐他汀钙空白辅料溶液的色谱图；图5是实施例2阿托伐他汀钙供试品溶液的色谱图；图6是实施例2系统适用性溶液的色谱图；图7是实施例3系统适用性溶液的色谱图；图8是实施例4系统适用性溶液的色谱图；图9是实施例5系统适用性溶液的色谱图；图10是实施例6系统适用性溶液的色谱图；图11是实施例7系统适用性溶液的色谱图；图12是实施例8系统适用性溶液的色谱图；图13是实施例9系统适用性溶液的色谱图。具体实施方式首先，本专利技术提供了一种阿托伐他汀钙片中杂质的分离和/或检测方法，所述杂质为阿托伐他汀钙对映异构体和/或阿托伐他汀钙内酯，所述方法采用高效液相色谱进行分离或检测，其特征在于：高效液相色谱的流动相为正己烷-C1-C6的一元醇-有机酸-有机碱，所述正己烷-C1-C6的一元醇-有机酸-有机碱的体积比为85～98:2～15:0.05～0.5:0.05～0.5。在本专利技术的上下文中，术语“阿托伐他汀钙”的分子式为C66H68CaF2N4O10，英文名为AtorvastatinCalcium，CAS号为134523-03-8。在本专利技术的上下文中，术语“分离和/或检测方法”，包括分离方法，检测方法以及分离和检测方法。在本专利技术的上下文中，术语“阿托伐他汀钙内酯”为阿托伐他汀钙中的杂质H，是阿托伐他汀钙降解的杂质。在本专利技术的上下文中，术语“流动相”，是指色谱过程中携带待测组分向前移动的物质。在本专利技术的上下文中，术语“C1-C6的一元醇”，是指具有1-6个碳原子的一元醇，优选为甲醇、乙醇或丙醇，所述的C1-C6的一元醇可以是单一的醇，也可以是多种不同的有机醇的混合物，可以是含水的醇，也可以是无水的醇，优选是无水的醇。在一项优选的实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法，所述杂质为阿托伐他汀钙对映异构体和/或阿托伐他汀钙内酯，其特征在于：包括采用高效液相色谱进行分离或检测的步骤，所述高效液相色谱采用的流动相体积比为85～98:2～15:0.05～0.5:0.05～0.5的正己烷-C

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法，所述杂质为阿托伐他汀钙对映异构体和/或阿托伐他汀钙内酯，其特征在于：包括采用高效液相色谱进行分离或检测的步骤，所述高效液相色谱采用的流动相体积比为85～98:2～15:0.05～0.5:0.05～0.5的正己烷-C1-C6的一元醇-有机酸-有机碱溶液。


2.如权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法，其特征在于：所述C1-C6的一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种。


3.如权利要求1或2所述的一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法，其特征在于：所述的有机酸选自C1-C6羧酸或者卤代C1-C6羧酸。


4.如权利要求1或2所述的一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法，其特征在于：所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸或卤代乙酸或丙酸中的一种或多种，所述卤代为氟代、氯代或溴代，优选的，所述的有机酸为甲酸或乙酸中的一种或其混合物。


5.如权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法，其特征在于：所述的有机碱为式Ⅰ所示结构：



其中，R1、R2以及R3分别独立地选自氢或...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹相林，李萍，张国芳，胡兰萍，商丹丹，吴绪丽，
申请(专利权)人：北京伟林恒昌医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11