经修饰的免疫细胞及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供了一种经修饰的免疫细胞，其包含能够特异性靶向乙肝表面抗原的嵌合抗原受体(HBV CAR)和嵌合转换受体，所述嵌合转换受体采用共刺激分子的胞内激活信号域替换免疫抑制受体的胞内抑制信号域，将免疫抑制受体与配体结合诱发的抑制性信号转换为活化信号。本发明专利技术还提供了编码所述HBV CAR，和/或编码所述嵌合转换受体的核酸分子、包含所述核酸分子的载体，及其在预防和/或治疗HBV感染及其相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及细胞免疫治疗领域，具体涉及一种经修饰的免疫细胞及其医药用途。

技术介绍

1、虽然目前针对hbv感染有可用的疫苗和直接作用的高效抗病毒药，但在全球范围内，hbv仍造成很大的疾病负担。2015年，全球约2.57亿人携带hbv，因慢性hbv感染并发症导致的死亡人数超过88.4万。流行病学研究表明，与美洲或欧洲相比，亚洲和非洲国家人群感染hbv的比例更高。乙型肝炎病毒(hbv)感染是80％以上亚裔人群肝细胞肝癌(hcc)的主要诱因。

2、hbv-核苷酸整合见于80-90％的hbv相关肝细胞癌。在分子层面上，hbv病毒会引发肝脏基因表达的变化，从而赋予细胞肿瘤的特征。这些变化是由于核苷酸甲基化的改变、mrna表达谱的改变以及许多信号转导通路的组合激活。其中，诱发肝癌的主要机制是由免疫反应介导的。病毒利用免疫反应在肝脏中创造的氧化环境，结构性地激活信号通路，阻断细胞凋亡，促进细胞存活，支持hbv复制，从而促进病毒的持续存在；同时病毒也可能抑制或阻断先天免疫，从而影响获得性免疫反应的发展。这种慢性、持续性的免疫反应，在病理层面上表现为肝炎和长期本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述经修饰的免疫细胞包含靶向乙肝表面抗原的嵌合抗原受体(HBV CAR)和嵌合转换受体；所述嵌合转换受体包含免疫抑制受体的细胞外结构域(ECD)和介导免疫细胞激活信号的共刺激分子的细胞内结构域(ICD)；所述ECD与其配体结合在所述经修饰的免疫细胞中产生免疫细胞激活信号而非免疫细胞失活信号。

2.根据权利要求1所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述HBV CAR包含乙肝表面抗原(HBsAg)结合结构域、铰链区、跨膜区、共刺激信号域和胞内信号传导结构域；

3.根据权利要求2所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述乙肝表面抗原(...

【技术特征摘要】

1.一种经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述经修饰的免疫细胞包含靶向乙肝表面抗原的嵌合抗原受体(hbv car)和嵌合转换受体；所述嵌合转换受体包含免疫抑制受体的细胞外结构域(ecd)和介导免疫细胞激活信号的共刺激分子的细胞内结构域(icd)；所述ecd与其配体结合在所述经修饰的免疫细胞中产生免疫细胞激活信号而非免疫细胞失活信号。

2.根据权利要求1所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述hbv car包含乙肝表面抗原(hbsag)结合结构域、铰链区、跨膜区、共刺激信号域和胞内信号传导结构域；

3.根据权利要求2所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述乙肝表面抗原(hbsag)结合结构域为hbsag scfv，所述铰链区为igg2 fc ch2ch3突变铰链区，所述跨膜区为cd28跨膜区，所述共刺激信号域为cd28胞内信号域，所述胞内信号传导结构域为cd3ζ胞内信号传导结构域。

4.根据权利要求3所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述hbv car氨基酸序列如seq id no:1所示。

5.根据权利要求1-4任一项所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述免疫抑制受体包含pd1、ctla4，btla，tim3，tigit，tgfβ受体以及其他任意具有免疫抑制功能或与免疫抑制信号通路相关的蛋白中的任意一种蛋白及其组合，且所述免疫抑制蛋白的ecd序列可存在至少一个氨基酸突变；

6.根据权利要求5所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述ecd为pd1 ecd；优选地，所述pd1 ecd序列存在一个氨基酸突变，132位的丙氨酸突变为亮氨酸，所述突变的pd1 ecd氨基酸序列如seq id no:2所示。

7.根据权利要求5所述的经修饰的免疫细胞，其特征在于，所述icd为cd28 icd或4-1bbicd；优选地，所述cd28 icd氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：张柯，金涛，黄延周，卡琳·魏斯基兴，乌尔丽克·普罗策，
申请(专利权)人：新加坡星汉德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：