【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学，特别涉及一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法。
技术介绍
1、protac全称为proteolysis-targeting chimeras(蛋白水解靶向嵌合分子)，是一种杂合双功能小分子化合物，由三部分组成：靶蛋白配体、连接子linker、和e3连接酶配体，结构中两个配体之间通过l inker相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-linker-e3配体。linker是连接e3连接酶配体与靶蛋白配体的连接单元。链长是linker最重要的参数，链长过短会因空间碰撞而阻碍三元配合物形成，链长过长则会带来结合熵增加。所以在protac中linker就显的尤为重要。本专利技术为解决linker的长短选择性提供一种较好的合成路线。
2、具体类型为hs(ch2)n-pegm-ch2cooh。根据现有文献的合成路线：
3、
4、a、nah，thf；b、nah，dmf，brch2coot-bu；c、tfa，ch2cl2；
5、d、ch3cosh，abcv，thf/uv；e、naoch3，meoh；
6、在合成过程中存在原料较昂贵，不可量化，技术难度与设备要求较高等不利因素，为此，提出一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术实施例希望提供一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，以解决或缓解现有技术中存在的技术问题，至少提供一种有益的选择。
2、
3、s1、在反应器中加入的烷烃二醇与的有机溶剂，在反应器中加入碱保温反应30mins后，滴加溴化苄进行反应，溴化苄和烷烃二醇添加比例为1：1.2-6，反应结束通过减压蒸馏或者层析柱提纯，得到产物bno-(ch2)n-oh；
4、s2、将s1的产物bno-(ch2)n-oh加入到反应器中，用有机溶剂溶解，再将甲基磺酰氯加入反应器中，bno-(ch2)n-oh和甲基磺酰氯添加比例为1：1.05-1.4，反应器低温冷却时，开始滴加三乙胺，滴加速度为一秒一滴，反应结束得到反应液，将反应液移置分液漏斗中用清水洗2-3次，有机相用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，抽干，得产物bno-(ch2)n-oms备用；
5、s3、将甘醇加入反应器中，用碱进行缓慢分批加入，使其充分反应，当碱补加完毕后，反应不再冒泡时，开始滴加s2的产物bno-(ch2)n-oms，bno-(ch2)n-oms和甘醇添加比例为1：2-6，反应器设置的温度为40-45℃，通过hplc检测没有bno-(ch2)n-oms的存在时，反应结束，然后将反应得出反应液移置分液漏斗加入清水进行稀释，再用二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，抽干，产物用减压蒸馏或者层析柱提纯，产物为bno-(ch2)n-pegm-oh；
6、s4、将s3的产物bno-(ch2)n-pegm-oh加入反应器中，加入干燥的有机溶剂进行稀释后，再将的溴乙酸乙酯加入搅拌，bno-(ch2)n-pegm-oh和溴乙酸乙酯添加比例为1：1.1-1.8，反应器的温度设置为30℃，将叔丁醇锂分批加入反应器，用hplc检测反应终点，后处理将反应液移置分液漏斗中加入清水稀释，用二氯甲烷萃取产物，收集的有机相用清水反洗一次，干燥，浓缩，
7、抽干，用减压蒸馏或者层析柱提纯，产物为bno-(ch2)n-pegm-och2cooet；
8、s5、将s4的产物bno-(ch2)n-pegm-och2cooet加入氢化反应器中，并且在氢化反应器中加入乙酸乙酯稀释，加入催化剂钯炭，通入氢气进行反应，当氢气不再消耗时反应结束，后处理将反应液进行过滤除去钯炭，滤液浓缩，移置分液漏斗加入清水稀释用10-50％的乙酸乙酯/石油醚进行萃洗杂质，再用二氯甲烷萃取产物，有机相用清水反洗一次，干燥，浓缩，抽干，产物为ho-(ch2)n-pegm-och2cooet；
9、s6、将s5产物ho-(ch2)n-pegm-och2cooet加入到反应器中，用有机溶剂溶解，将甲基磺酰氯加入反应器中，ho-(ch2)n-pegm-och2cooet和甲基磺酰氯添加比例为1：1.05-1.4，反应器低温冷却时，开始滴加三乙胺，滴加速度为一秒一滴，反应结束后，将反应液移置分液漏斗中用清水洗2-3次，有机相用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，抽干，得产物mso-(ch2)n-pegm-och2cooet备用；
10、s7、将s6的产物mso-(ch2)n-pegm-och2cooet加入反应器中，加入有机溶剂稀释，再加入乙基黄原酸钾进行搅拌，mso-(ch2)n-pegm-och2cooet和乙基黄原酸钾添加比例为1：1.2-1.8，反应器设置的温度范围为50-55℃，反应用hplc检测，当无原料即反应结束，后处理将反应液移置分液漏斗中，用清水清洗3-4次，有机相干燥，浓缩，抽干，用层析柱进行提纯，产物为
11、c2h5oc＝ss-(ch2)n-pegm-och2cooet；
12、s8、将s7的产物c2h5oc＝ss-(ch2)n-pegm-och2cooet加入反应器中，加入足量的甲醇进行溶解，再将氢氧化钠水溶液加入反应器中，氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/l，c2h5oc＝ss-(ch2)n-pegm-och2cooet和氢氧化钠水溶液添加比例为1：4-6，即刻抽真空，然后用氮气进行保护，以tlc检测反应终点，当无原料点时，反应结束，后将反应液移置分液漏斗中，加入定量的清水进行稀释，用30-100％的乙酸乙酯/石油醚进行杂质萃洗4-5次，然后用稀盐酸将ph值调成酸性，ph值的范围为1-3，再用二氯甲烷萃取3次产物，有机相用清水洗一次，干燥，浓缩，抽干，最终的产物提纯可以用减压蒸馏或者是层析柱提纯,得到产物hs-(ch2)n-pegm-och2cooh。
13、在一些实施例中，在所述s1中，烷烃二醇的具体物为1，2乙二醇、1，3丙二醇、1，4丁二醇、1，5戊二醇、1，6己二醇、1，7庚二醇、1，8辛二醇、1，9壬二醇、1，10癸二醇、1，11-十一炭二醇或1，12十二炭二醇。
14、在一些实施例中，在所述s1中，有机溶剂为1，4二氧六环、四氢呋喃或n，n二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。
15、在一些实施例中，在所述s1中，碱可用氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选氢氧化钾。
16、在一些实施例中，在所述s2中，有机溶剂可用1，4二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
17、在一些实施例中，在所述s3中，碱可用氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或60％氢化钠，优选60％氢化钠。
18、在一些实施例中，在所述s6中，有机溶剂可用乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S1中，烷烃二醇的具体物为1，2乙二醇、1，3丙二醇、1，4丁二醇、1，5戊二醇、1，6己二醇、1，7庚二醇、1，8辛二醇、1，9壬二醇、1，10癸二醇、1，11-十一炭二醇或1，12十二炭二醇。
3.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S1中，有机溶剂为1，4二氧六环、四氢呋喃或N，N二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S1中，碱可用氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S2中，有机溶剂可用1，4二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S3中
7.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S6中，有机溶剂可用乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S7中，有机溶剂可用乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或无水乙醇，优选无水乙醇。
9.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S3中，甘醇可用二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇、八甘醇、九甘醇、十甘醇、十一甘醇或十二甘醇。
10.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述S2和所述S6中，反应器低温冷却的温度为-5℃。
...【技术特征摘要】
1.一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述s1中，烷烃二醇的具体物为1，2乙二醇、1，3丙二醇、1，4丁二醇、1，5戊二醇、1，6己二醇、1，7庚二醇、1，8辛二醇、1，9壬二醇、1，10癸二醇、1，11-十一炭二醇或1，12十二炭二醇。
3.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述s1中，有机溶剂为1，4二氧六环、四氢呋喃或n，n二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述s1中，碱可用氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于：在所述s2中，有机溶剂可用1，4二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，优选二...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，
申请(专利权)人：浙江瑞奥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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