【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及病毒去除膜以及其制造方法和使用方法。
技术介绍
1、近年，由于副作用少以及治疗效果高，作为药物，使用了血浆分馏制剂和生物药物的治疗普及。但是，血浆分馏制剂源自人血液、生物药物源自动物细胞，因此存在病毒等病原性物质混入到药物的危险。
2、为了防止病毒对药物的混入，必须进行病毒的去除或灭活。作为病毒的去除或灭活法，可列举出加热处理、光学处理和化学药品处理等。由于蛋白质的变性、病毒的灭活效率和化学药品的混入等问题，不会受到病毒的热性质和化学性质的限制、对全部病毒有效的膜过滤方法受到关注。
3、作为应该去除或灭活的病毒，可列举出直径25～30nm的脊髓灰质炎病毒、作为最小的病毒的直径18～24nm的细小病毒，对于比较大的病毒而言，可列举出直径80～100nm的hiv病毒。近年，特别是对于细小病毒等小的病毒的去除的需求升高。
4、对病毒去除膜要求的第一性能为安全性。作为安全性，可列举出在血浆分馏制剂和生物药物中不会混入病毒等病原性物质的安全性、不会混入源自病毒去除膜的溶出物等异物的安全性。
5、作为不会混入病毒等病原性物质的安全性，利用病毒去除膜将病毒充分去除是重要的。非专利文献1中，将小鼠微小病毒、猪细小病毒作为目标的清除率(lrv)被设为4。
6、另外，作为不会混入溶出物等异物的安全性，不会从病毒去除膜释放出溶出物是重要的。
7、对病毒去除膜要求的第二性能为生产率。生产率指的是有效地回收5nm尺寸的白蛋白和10nm尺寸的球蛋白等蛋白质。孔径为数nm左
8、专利文献1中公开了使用了由再生纤维素形成的膜的病毒去除方法。
9、专利文献2中公开了，对利用热致相分离法制膜的由聚偏二氟乙烯(pvdf)形成的膜通过接枝聚合法将表面进行亲水化而成的病毒去除膜。
10、另外，专利文献3中公开了，具有对于phix174的至少4.0的初期的病毒对数去除率(lrv)、表面被羟基烷基纤维素涂覆而成的病毒去除膜。
11、专利文献4中公开了，由聚砜系高分子和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的混合状态制膜而成的病毒去除膜。
12、专利文献5中公开了，在聚砜系高分子与乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的混合膜涂覆多糖类或多糖类衍生物而成的病毒去除膜。
13、现有技术文献
14、专利文献
15、专利文献1：日本专利第4024041号公报
16、专利文献2：国际公开第2004/035180号
17、专利文献3：日本专利第4504963号公报
18、专利文献4：国际公开第2011/111679号
19、专利文献5：日本专利第5403444号公报
20、非专利文献
21、非专利文献1：pda journal of gmp and validation in japan,vol.7,no.1,p.44(2005)
22、非专利文献2：kayukawa.t等人、particle-based analysis elucidates thereal retention capacities of virus filters and enables optimal virusclearance study design with evaluation systems of diverse virologicalcharacteristics biotechnol.prog.2022,38,(2),e3237.
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、病毒去除膜由于蛋白质的聚集体而产生堵塞，意味着过滤溶液的透过速度的通量(flux)急剧降低。flux降低使蛋白质回收的效率显著降低，另外难以预测蛋白质处理，但是由于聚集体所导致的flux降低抑制的研究不充分，蛋白质处理的预测指的是达到目标的蛋白质处理量为止的时间、单位时间可以处理的蛋白质量的预测等。
3、成为病毒去除膜的主要的过滤对象的目的蛋白质为作为血浆分馏制剂和生物药物中含有的生理活性物质的免疫球蛋白，免疫球蛋白分子尺寸为约10nm。血浆分馏制剂和生物药物中由于选择稳定性高的蛋白质，工序中有可能产生的蛋白质聚集体没那么大，主要的尺寸为30nm以下。另外，即使产生各种尺寸的聚集体，与目的蛋白质相比大幅不同的尺寸的聚集体也会由于尺寸、电荷等物性大幅不同而容易通过病毒去除工序以前的工序去除。另一方面，例如30nm以下的与目的蛋白质接近的尺寸的聚集体由于物性与目的蛋白质相比没有大幅不同，因此不易通过病毒去除工序以前的工序去除。因此，在药物纯化工序的最后阶段中使用的病毒去除工序中，混入30nm以下的聚集体的可能性高。对由于30nm以下的聚集体所导致的堵塞具有耐性的病毒去除膜，可以实现有效的蛋白质回收、另外容易预测蛋白质处理。
4、另外，即使为利用相同的制造方法制作的病毒去除膜、膜厚也有可能产生偏差。这种偏差作为通过最大膜厚/最小膜厚算出的厚度不均比表示。厚度不均比越接近1则膜厚的偏差越小、厚度不均比越大则膜厚的偏差越大。若厚度不均比大则在过滤中，溶液没有均匀地流动而蛋白质回收效率产生偏差。蛋白质回收效率在恒压过滤中相当于达到目标蛋白质处理量的时间。也就是说，在恒压过滤中，若蛋白质回收效率产生偏差则达到目标蛋白质处理量的时间产生偏差。由此，制造工序的需要时间变动，难以稳定地供给制剂。另外，难以预测蛋白质处理。由于厚度不均比大而在过滤中溶液没有均匀地流动的情况下，溶液集中于膜厚小的部位，病毒部分地对该部位的负荷量增加。因此，有可能由该部位产生病毒泄漏。定量上，厚度不均比为1.5以上时特别成为问题。
5、本专利技术要解决的问题在于，提供对于溶液中含有的病毒的去除发挥充分的性能、抑制由于溶液中含有的蛋白质聚集体所导致的通量(flux)降低、蛋白质的透过性优异、抑制蛋白质回收效率的偏差、另外容易预测蛋白质处理的病毒去除膜(多孔膜)、病毒去除膜的制造方法以及使用了病毒去除膜的病毒去除方法。
6、用于解决问题的方案
7、本专利技术人等为了解决上述问题而深入研究，结果发现，通过特定结构的病毒去除膜，可以解决上述问题，从而完成了本专利技术。另外，在空气间隙(air gap)部中，通过制膜原液接触的蒸气的绝对湿度的不均消除，可以制造前述特定结构的病毒去除膜。
8、即，本专利技术如以下所述。
9、[1]
10、一种病毒去除膜，其包含疏水性高分子和亲水性高分子，
11、所述病毒去除膜在2.0bar下以0.1g/m2过滤了平均粒径为30nm、多分散指数为0.10的蛋白质聚集体时的污垢阻力kf与膜阻力本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种病毒去除膜，其包含疏水性高分子和亲水性高分子，
2.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述疏水性高分子为选自由聚烯烃、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯、聚酮、聚偏二氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈和聚砜系高分子组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述亲水性高分子为选自由乙烯基系聚合物、多糖类、乙二醇与疏水性单体的嵌段共聚物、乙二醇与丙二醇或苯基乙二醇的无规共聚物或嵌段共聚物、聚乙二醇的一末端或两末端被疏水基团取代而非水溶化的高分子、经过亲水化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、经过亲水化的聚醚砜、和在所述疏水性高分子中导入亲水基团而得到的亲水性高分子组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述膜的形状为中空纤维。
5.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述膜的形状为平膜。
6.一种病毒去除膜的制造方法，所述病毒去除膜包含疏水性高分子和亲水性高分子，所述制造方法包括以下的工序：
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，所述空气间隙部中的所述制膜原液的停留时间为
8.根据权利要求6所述的制造方法，其中，被喷出到所述空气间隙部的所述制膜原液被导入到凝固液。
9.根据权利要求6所述的制造方法，其中，所述疏水性高分子为选自由聚烯烃、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯、聚酮、聚偏二氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈和聚砜系高分子组成的组中的至少一种。
10.根据权利要求6所述的制造方法，其中，所述亲水性高分子为选自由乙烯基系聚合物、多糖类、乙二醇与疏水性单体的嵌段共聚物、乙二醇与丙二醇或苯基乙二醇的无规共聚物或嵌段共聚物、聚乙二醇的一末端或两末端被疏水基团取代而非水溶化的高分子、经过亲水化的聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚醚砜、和在所述疏水性高分子中导入亲水基团而得到的亲水性高分子组成的组中的至少一种。
11.一种使用病毒去除膜从含有病毒颗粒的蛋白质溶液去除所述病毒颗粒的方法，
...【技术特征摘要】
1.一种病毒去除膜，其包含疏水性高分子和亲水性高分子，
2.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述疏水性高分子为选自由聚烯烃、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯、聚酮、聚偏二氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈和聚砜系高分子组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述亲水性高分子为选自由乙烯基系聚合物、多糖类、乙二醇与疏水性单体的嵌段共聚物、乙二醇与丙二醇或苯基乙二醇的无规共聚物或嵌段共聚物、聚乙二醇的一末端或两末端被疏水基团取代而非水溶化的高分子、经过亲水化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、经过亲水化的聚醚砜、和在所述疏水性高分子中导入亲水基团而得到的亲水性高分子组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述膜的形状为中空纤维。
5.根据权利要求1所述的病毒去除膜，其中，所述膜的形状为平膜。
6.一种病毒去除膜的制造方法，所述病毒去除膜包含疏水性高分子和亲水性高分子，所述制造方法...
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