一种Ｓ－（＋）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法技术

一种Ｓ－（＋）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，是以甘氨酸乙酯盐酸盐为主要起始原料，依次经过重氮化、环丙烷化、水解、酰化、拆分、氨解反应制成。用本发明专利技术的合成方法，反应时间短，反应条件温和，工艺简单，总收率＞１７％，ｅｅ＞９８％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法。
技术介绍
S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，CAS号为[75885_58_4]，分子式如下所示。 <formula>formula see original document page 4</formula> S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺是合成西司他丁 (一种肾脱氢二肽酶抑制剂)的 关键中间体，西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能特别适用于多种菌联合感染以及需氧菌 和厌氧菌的混合感染。S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法一般分为以下几类。 1、微生物酶法 用微生物酶的方法合成S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的文献较多，如US 5427934，EP0524604，EP 502525等，都是利用一种特定的酶起到催化作用来制备目标产物。 如US 5427934报道的方法是利用一种可以产生具有立体专一性的水解酶的微生物，将R， S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺中的R-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺转化成R-(+)-2， 2-二甲基环丙烷甲酸，因此可以将S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺分离出来。由于这些微生物酶都是由特定方法制得，难以获得。 2、化学法 S- (+) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酰胺根据报道其化学合成主要是通过S- (+) -2， 2- 二 甲基环丙烷甲酸，再经过酰氯化和胺化两步反应制备而得。反应式如下。<formula>formula see original document page 4</formula> 而S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸的合成方法根据文献调研，主要有两种一是不对称合成法，二是化学拆分法。 2. l不对称合成 1998年，Qinwei Wang等(Tetrahedorn :Asymmetry， 1998， 9 :3971-3977)用异丁烯为原料，与手性金属卡宾不对称合成S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸。合成路线中用手性 双金属复合物生成手性卡宾，与异丁烯进行不对称环丙烷化反应，再氧化得到产物，收率为 72%，光学纯度92% ee。该路线反应条件较为苛刻，反应时间较长，这些缺陷限制了工业 化。 1998年，Atsunori Mori等(Tetrahedron, 1998， 42 (23) :6447-6458)报道的路线 用异丁烯醛为原料，与手性二醇形成縮醛，再与二碘甲烷进行不对称环丙烷化反应，产物氧化制备目标产物，工艺较为复杂，该路线使用的有机锌试剂也是价格较高。 1998年，Tamotsu Fujisawa等人(Tetrahedorn Letters, 1998,39 :9735-973)提 出的路线是用乙烯酮为原料，在手性聚合奎尼丁的催化下与三氯乙醛进行环合加成，然后 再经过五步反应得到目标产物。这条路线步骤多，总收率较低，没有太大的工业化价值。 2. 2化学拆分 首先合成出R， S- (+) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酸，再通过拆分得到S- (+) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酸。 2.2. 1R， S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸合成方法 A2，2-二甲基丙二醇为起始原料徐晓莉等人(中国医药工业杂志，1994，25(3): 51-54)用2，2-二甲基丙二醇为起始原料，与对甲苯磺酰氯酯化后与氰化钾反应，进而水解 得到2，2-二甲基环丙烷甲酸。合成路线如下。 j/1^-GN -^--1-V—-COOH 该路线用剧毒的氰化钾作为氰基化试剂，环境友好性差。B以2，2-二甲基环氧乙烷为原料Meul等(EP0491330， 1992)报道以2，2-二甲基 环氧乙烷为原料与三乙基膦酰基乙酸酯为原料，经过Witting反应成环生成2， 2- 二甲基环 丙烷甲酸乙酯，水解后得到2，2-二甲基环丙烷甲酸。路线如下所示。 oWC /\ + HSC20.—〖一0,2—COOC2H5 1NaH ， H3C)A cool,h3c oc;hs 2. oh- h3c 此路线的缺陷是两个反应原料在原料难以获得，难于形成工业化生产。 C4-氯-4-甲基戊酸乙酯为原料Bayer等人(Synthesis Communieations， 1982， November :955-956)报道了以4-氯-4-甲基戊酸乙酯为原料，经过_步反应得到2， 2- 二 甲基环丙烷甲酸，总收率48%。 、26 但缺点是该原料没有工业来源，且总收率不高。 D异戊烯酸为原料石晓华等人(高校化学工程学报，2005， 19 (3) :384-387)报道 了以异戊烯酸为原料，经酸的酯化，烯键的环丙烷化，酯的水解制备得到2， 2- 二甲基环丙 烷甲酸。该反应以异戊烯酸计收率为44. 1%，反应条件比较温和，工艺简单，但是每一步操 作都很繁琐，且收率一般。5C'H3OH 、 CH2Br: .COOH--~~~ COOCH:— ZivCuCI /CH3COCl^yL_V__COOCH3 ^~ ■—cooh 2. 2. 2拆分 JP60056942(1953年)用1_甲基麻黄碱作为拆分试剂，外消旋的2，2_ 二甲基环 丙烷甲酸酰化制成酰氯与成1-甲基麻黄碱反应，所得的酯通入氯化氢气体成盐后部分结 晶，得到的手性盐碱性水解，酸化后萃取得到S- (+) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酸，拆分收率为 22. 5%，光学纯度99% ee。 1985年，专利EP0093511用d-a-苯基-l3苯乙基胺作为拆分试剂，与外消旋的二 甲基环丙烷甲酸在异丙醇-水溶液中成盐，手性盐重结晶后用10%盐酸溶液分解，萃取得 到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，收率34.3%。 Donaard等人(J Med Chem. ， 1987， 30 :1074-1089)提出用(-)-奎宁作为拆分试 剂，与外消旋的2， 2- 二甲基环丙烷甲酸成盐，经7次重结晶后得到手性盐，手性盐用浓碱分 解，水层酸化后萃取得到S- (+) -2， 2- 二甲基环丙烷甲酸，收率9. 6% 。 专利EP0474200用R- (+) _1_ (3-甲氧基苯基)_乙胺作为拆分试剂，与外消旋的2， 2-二甲基环丙烷甲酸在10%甲醇-水溶液中成盐，手性盐重结晶后用盐酸溶液分解，萃取 得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，收率20.9X。 专利CH 682485(1993年)用L-肉碱盐酸盐作为拆分试剂，外消旋的2，2_ 二甲 基环丙烷甲酸酰化制成酰氯与L-肉碱盐酸盐反应，产物经离子交换除去氯离子，再与草酸 在室温下形成草酸盐，草酸盐在乙睛中部分结晶，得到手性盐，手性盐碱性水解，酸化后萃 取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，拆分收率为28.3X。 CN 1562962进一步直接应用 L-肉碱草酸盐用做拆分试剂，简化了操作步骤，ee值> 95. 6%。 专利EP0461541 (1993年)用S- (+)-扁桃酸甲酯作为拆分试剂，外消旋的2， 2_ 二甲基环丙烷甲酸酰化制成酰氯，精馏后与s-(+)-扁桃酸甲酯成酯，所得粗品用正己烷重结晶3次后在氢氧化钾水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｓ－（＋）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，以甘氨酸乙酯盐酸盐为主要起始原料，依次经过重氮化、环丙烷化、水解、酰化、拆分、氨解反应制成目标产物，其合成路线如下：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，以甘氨酸乙酯盐酸盐为主要起始原料，依次经过重氮化、环丙烷化、水解、酰化、拆分、氨解反应制成目标产物，其合成路线如下F200910155617XC00011.tif2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述合成方法的制备步骤如下(1) 重氮化甘氨酸乙酯盐酸盐与亚硝酸钠在加入质量浓度为5 10%硫酸的条件下进行重氮化反应，反应温度为-10 20°C，反应时间3h 8h，冷却后得到重氮盐溶液；(2) 环丙烷化将异丁烯充入步骤(1)中所得的产物重氮盐溶液中，在三氟乙酸铜催化剂作用下，在二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷反应溶剂中进行环丙烷化反应，反应温度为0 25°C ，反应时间为6h 12h，再将反应所得有机溶液依次进行洗涤、蒸馏，得到二甲基环丙甲酸乙酯；(3) 水解将步骤(2)所得的产物二甲基环丙甲酸乙酯，在质量浓度5 15%的氢氧化钠水溶液中，于70°C IO(TC的温度下水解lh 4h，再依次进行酸化、萃取、洗涤、干燥、浓縮、精馏，得到2，2-二甲基环丙烷甲酸；(4) 酰化2，2-二甲基环丙烷甲酸与氯化亚砜在N，N-二甲基甲酰胺的催化下于二氯甲烷或三氯甲烷反应溶剂中反应2h 5h，反应温度为回流温度，得到酰化产物2， 2-二甲基环丙烷甲酰氯；(5) 拆分将手性拆分试剂L-(-)-薄荷醇溶于二氯甲烷或三氯甲烷反应溶剂中，加入无水吡啶，滴加由步骤(4)所得的产物2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，于0 4(TC下反应2h 16h，水洗、干燥然后脱除溶剂，加入有机拆分溶剂正己烷进行重结晶，得到光学活性的拆分反应产物；(6) 氨解将步骤(5)所得的产物与质量浓度为15 3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张治国，王新根，徐官根，
申请(专利权)人：江苏宇翔化工有限公司，浙江科技学院，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]