【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工领域酰胺缩合剂制备技术，特别涉及一种酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法。
技术介绍
1、酰胺缩合剂pybop是一种有机磷化合物，分子式是c18h28f6n6op2。常用名称：1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，结构式如下式(i)：
2、
3、别名：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)磷；也被称为lfp-po/tpp。1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐是卡特缩合剂(bop)偶联试剂的类似物，不产生具有致癌物(质)的六甲基磷酰胺(hmpa)副产物。常用作酰胺类化合物的活化剂，作用是将羧基活化为反应性的酯，从而使其与氨基酸或其他多肽片段发生缩合反应。使用pybop(1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)的优点是反应速度快，产率高，且反应条件温和，不需要使用强酸或强碱；反应过程中不产生具有致癌物质的六甲基磷酰胺(hmpa)副产物，被故广泛用于合成各种肽和蛋白质。
4、现有技术中，采用四氢吡咯作为原料逐步反应后，加入六氟磷酸钾形成六氟磷酸盐的粗品，再经过结晶得到最终成品。但是在该系列反应过程中pybop容易发生降解生成四氢吡咯，且结晶过程仍有四氢吡咯降解生成，难以将四氢吡咯纯化至1000ppm以下，其提纯难度大，纯化效率低。同时纯度低的pybop稳定性差，不利于长期存放。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种酰胺缩合剂pybop
2、为了实现上述目的，本专利技术提供的一种酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，以四氢吡咯为起始物料与三氯氧磷反应生成化合物a，所述化合物a与草酰氯生成化合物b，所述化合物b与1-羟基苯并三唑(hobt)反应后，再加入六氟磷酸钾成盐反应得到盐粗品。反应过程如下式(ii)：
3、
4、化合物a制备过程，四氢吡咯使用量为2.9-3.0eq，优选2.95eq，促进四氢吡咯反应彻底；反应温度控制在-10℃-10℃之间任意一温度，优选-5℃。
5、化合物b制备过程，草酰氯使用量为0.95eq-1.5eq，优选1.05eq，反应温度控制-10-0℃之间任意一温度。
6、pybop粗品制备过程hobt使用当量为0.5-1.0eq，优选0.8eq，六氟磷酸盐使用量控制0.5eq-1.0eq，优选0.8eq，反应成盐温度控制-10℃-25℃，优选0℃。
7、所述盐粗品经溶剂溶解并进行重结晶得到纯化pybop成品。
8、进一步的，所述溶剂选自丙酮、乙醚、二氯甲烷中的一种；
9、优选地，所述二氯甲烷为溶解溶剂，并加入惰性溶剂共同进行溶解重结晶；
10、优选地，所述惰性溶剂选自甲基叔丁基醚(mtbe)、乙酸乙酯、丙酮、正庚烷、正己烷、甲苯中的一种；优选地，所述惰性溶剂为甲基叔丁基醚。
11、优选地，所述二氯甲烷和甲基叔丁基醚共同进行重结晶得到所述纯化pybop成品。
12、将二氯甲烷、甲基叔丁基醚作为重结晶溶剂，能够有效去除杂质，产品在处理过程中不易发生降解生成四氢吡咯，hplc纯度达到99％以上，且难除杂质四氢吡咯能有效控制在500ppm以内。
13、进一步的，所述pybop的重结晶纯化方法，具有包括以下步骤：
14、s1、向1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐粗品中加入二氯甲烷，控制溶解温度在15～35℃，缓慢搅拌至溶剂澄清，进行一次过滤得到滤液；
15、s2、向所述滤液中缓慢滴加甲基叔丁基醚进行重结晶，二次过滤得到滤饼；
16、s3、用所述甲基叔丁基醚洗涤所述滤饼二至三次，将所述滤饼真空干燥除去溶剂，得到纯化pybop成品。
17、优选地，步骤s1所述盐粗品和二氯甲烷的投料比例为1g∶(1～5)ml。
18、所述缓慢搅拌速度为10～20rpm，溶解时间10min～120min。
19、优选地，步骤s2加入所述甲基叔丁基醚与二氯甲烷投料比例为1ml∶(1～10)ml。
20、步骤s3中所述真空干燥温度为30～60℃，真空度15～25pa，时间40min～60min。
21、本专利技术还提供该重结晶纯化方法得到的pybop晶型，其使用cukα辐射，所述pybop的粉末x-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为6.87、13.57、17.10、20.33、21.93的一处或多处有衍射峰。
22、优选地，所述pybop的粉末x-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为6.87、11.01、13.57、17.10、20.33、21.93、22.87的一处或多处有衍射峰。
23、优选地，所述pybop的粉末x-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为6.87、10.94、11.01、13.57、14.57、14.67、17.10、20.33、21.93、22.87的一处或多处有衍射峰。
24、相比于现有技术，本专利技术具有如下有益效果：
25、1、本专利技术提供的酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，将二氯甲烷、甲基叔丁基醚作为重结晶溶剂，能够有效去除大部分杂质，得到的pybop晶体的hplc纯度达到99％以上，且难除杂质四氢吡咯控制在500ppm以内。
26、2、通过该重结晶纯化方法得到的pybop晶体，其pybop的粉末x-射线粉末衍射图谱中，其使用cukα辐射，以布拉格2θ角为6.87、13.57、17.10、20.33、21.93的一处或多处有衍射峰，这些特性直接影响化合物的稳定性，高纯度的晶体提高化合物的稳定性。
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1.一种酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法，其特征在于：以四氢吡咯为起始物料与三氯氧磷反应生成化合物A，所述化合物A与草酰氯生成化合物B，所述化合物B与1-羟基苯并三唑反应后，再加入六氟磷酸钾成盐反应得到盐粗品；所述盐粗品经溶剂溶解并进行重结晶得到纯化PyBOP成品。
2.根据权利要求1所述酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法，其特征在于：所述溶剂选自丙酮、乙醚、二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求2所述酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法，其特征在于，所述溶剂中还加入惰性溶剂共同进行溶解重结晶。
4.根据权利要求3所述酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷；所述惰性溶剂为甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1-4任一项所述酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法，其特征在于：步骤S1所述盐粗品和二氯甲烷的投料比例为1g∶(1～5)mL；所述缓慢搅拌速度为10～20rpm，溶解时间10min～120min。p>
7.根据权利要求5所述酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法，其特征在于：步骤S2加入所述甲基叔丁基醚与二氯甲烷投料比例为1mL∶(1～10)mL。
8.根据权利要求1～7任一项所述酰胺缩合剂PyBOP的重结晶纯化方法得到的PyBOP晶型，其特征在于：其使用CuKa辐射，所述PyBOP的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为6.87、13.57、17.10、20.33、21.93的一处或多处有衍射峰。
9.根据权利要求8所述PyBOP晶型，其特征在于：所述PyBOP的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为6.87、11.01、13.57、17.10、20.33、21.93、22.87的一处或多处有衍射峰。
10.根据权利要求9所述PyBOP晶型，其特征在于：所述PyBOP的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为6.87、10.94、11.01、13.57、14.57、14.67、17.10、20.33、21.93、22.87的一处或多处有衍射峰。
...【技术特征摘要】
1.一种酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，其特征在于：以四氢吡咯为起始物料与三氯氧磷反应生成化合物a，所述化合物a与草酰氯生成化合物b，所述化合物b与1-羟基苯并三唑反应后，再加入六氟磷酸钾成盐反应得到盐粗品；所述盐粗品经溶剂溶解并进行重结晶得到纯化pybop成品。
2.根据权利要求1所述酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，其特征在于：所述溶剂选自丙酮、乙醚、二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求2所述酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，其特征在于，所述溶剂中还加入惰性溶剂共同进行溶解重结晶。
4.根据权利要求3所述酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷；所述惰性溶剂为甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1-4任一项所述酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述酰胺缩合剂pybop的重结晶纯化方法，其特征在于：步骤s1所述盐粗品和二氯甲烷的投料比例为1g∶(1～5)ml；所述缓慢搅拌速度为10～20rpm...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈赛龙，高慧丽，王宇召，谢守全，梁志寿，
申请(专利权)人：江苏睿实生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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