一种普克鲁胺中间体2-（3-（5-硝基吡啶-2-基）丙基）恶唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种普克鲁胺中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药原料制备
，特别涉及一种普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑的制备方法。

技术介绍

[0002]雄激素受体拮抗剂是现阶段控制去势失效的前列腺癌首选的药物治疗方法之一。普克鲁胺是新一代雌激素受体拮抗剂用于治疗去势抵抗性前列腺癌。
[0003]普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的结构式如下：
[0004][0005]公开号为CN103608333A的中国专利申请公开了一种普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的制备方法，包括以4
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硝基吡啶
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基)丁酰胺为原料在PPA(中文名称：多聚磷酸)作用下与碳酸亚乙烯酯形成2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑，该制备方法会造成反应体系粘稠不利于搅拌，收率低且会产生大量酸性废水量，污染环境。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，提供一种更优化的制备普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的制备方法，此制备方法大大的提高了收率，并且降低了反应体系粘度。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的制备方法，包括以下步骤S1：
[0008]以4
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硝基吡啶
‑2‑
基)丁酰胺为原料，加入占原料摩尔量为0.8～2.0倍的碳酸亚乙烯酯，再加入占原料质量为2～15倍的伊顿试剂，在第一温度下反应得普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑；
[0009]具体合成路线如下：
[0010][0011]进一步的，所述该方法还包括如下步骤S2：
[0012]在第二温度下，向所述步骤S1的普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑反应液中加水淬灭，再加氢氧化钠溶液进行中和，最后加入有机溶剂搅拌并升温至第三温度；搅拌结束过滤、浓缩得到普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑。
[0013]进一步的，所述步骤S1第一温度100℃～170℃，反应时间1h～8h，其第一温度优选为140℃，反应时间优选为3h。
[0014]进一步的，所述步骤S1碳酸亚乙烯酯与4
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硝基吡啶
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基)丁酰胺的摩尔比优选为1.2：1。
[0015]进一步的，所述步骤S1伊顿试剂与4
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硝基吡啶
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基)丁酰胺的质量比优选为8∶1。
[0016]进一步的，所述步骤S2第二温度
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10℃～20℃，第三温度10℃～40℃，其第二温度优选为0℃～10℃，第三温度优选为20℃～30℃。
[0017]进一步的，所述步骤S2有机溶剂选自乙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、二氯甲烷中的一种，优选为乙酸乙酯。
[0018]进一步的，所述步骤S2水与伊顿试剂的质量比为(0.1～4)∶1，优选为0.5∶1。
[0019]进一步的，所述步骤S2氢氧化钠溶液中氢氧化钠与水的重量比为1∶(2～9)，优选为1∶2。
[0020]进一步的，所述步骤S2有机溶剂与4
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硝基吡啶
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基)丁酰胺的质量比为(5～15)∶1，优选为10∶1。
[0021]进一步的，所述步骤S2氢氧化钠溶液中和的pH为4～10，优选为8～9。
[0022]进一步，所述步骤S1中原料4
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硝基吡啶
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基)丁酰胺的制备方法完全参照CN103608333A，包括其生产过程中所涉及的溶剂和溶质之间的投料比、反应温度、反应时间，反应步骤以及所用试剂均引用此专利。
[0023]相比于现有技术，本专利技术的优点在于：以4
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硝基吡啶
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基)丁酰胺为原料，使用伊顿试剂代替PPA作为溶剂与碳酸亚乙烯酯反应形成普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑，此制备方法一方面降低反应体系粘度，降低对搅拌设备的损伤，同时使反应体系更均匀，反应更有效，也降低副反应发生概率，大大提高了收率，收率大于40％，最高可达50％；另一方面在反应后处理中加水淬灭时不易局部过热，降低安全风险，保证淬灭安全性，适合工业化大批量生产；最后，减少反应生产过程中的酸性废水量，减少对环境造成的危害，综合成本更加低廉。
附图说明
[0024]图1为对应于本专利技术实施例的普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的LCMS曲线图；
[0025]图2为对应于本专利技术实施例的普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的HPLC曲线图。
具体实施方式
[0026]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本专利技术的
技术实现思路
。应理解，以下实施例用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术人员根据本专利技术的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本专利技术的保护范围。下述示例具体的制备方法参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
[0027]下面结合具体的实施例，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤S1：以4
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硝基吡啶
‑2‑
基)丁酰胺为原料，加入占原料摩尔量为0.8～2.0倍的碳酸亚乙烯酯，再加入占原料质量为2～15倍的伊顿试剂，在第一温度下反应得普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑；所述制备方法的合成路线如下式：2.根据权利要求1所述的普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤S2：在第二温度下，向所述步骤S1的普克鲁胺中间体2
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(3
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑反应液中加水淬灭，再加氢氧化钠溶液进行中和，最后加入有机溶剂搅拌并升温至第三温度；搅拌结束过滤、浓缩得到普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑。3.根据权利要求1所述的普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S1第一温度100℃～170℃，反应时间1h～8h。4.根据权利要求2所述的普克鲁胺中间体2
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硝基吡啶
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基)丙基)恶唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2有机溶剂选自乙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨晓栋，谢守全，梁志寿，高慧丽，
申请(专利权)人：江苏睿实生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：