一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质化合物及其制备方法技术

技术编号：41129630 阅读：11 留言：0更新日期：2024-04-30 17:58

本发明专利技术属于药物技术领域，具体来说涉及一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质化合物及其制备方法。本发明专利技术发现了新的基因毒杂质VI，对该步骤的工艺优化以减少该杂质的产生起到良好的警示作用，也有利于在艾沙康唑鎓硫酸盐原料药的后续合成中对该杂质的清除和传递进行详细研究，避免该杂质传递到原料药中。本发明专利技术还提供了该杂质VI的制备方法，作为艾沙康唑鎓硫酸盐或其药物组合物的杂质对照品，本发明专利技术的制备方法解决了该杂质对照品规模生产问题，收率高，三废低，成本低，生产效率高。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物，具体来说涉及一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质化合物及其制备方法。

技术介绍

1、药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。因此规范地进行杂质研究，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

2、艾沙康唑鎓硫酸盐(bal8557-002)是三唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药，其进入体内后代谢为艾沙康唑发挥抗真菌的作用机制。2015年3月6日，美国fda优先审批批准日本安斯泰来的艾沙康唑鎓硫酸盐(isavuconazonium sulfate)上市，商品名：cresemba，用于治疗侵入性曲霉病和毛霉菌病。

3、艾沙康唑鎓硫酸盐的合成方法通常为艾沙康唑母核a与侧链b缩合，然后发生一系列反应而得，其中母核a与侧链b的结构如下所示：

4、

5、式vii化合物作为合成侧链b的关键中间体，其可通过式viii与式ix化合物反应制得：

6、

7、从结构上分析，式vii与式viii化合物均具有romualdo benigni,etal.development of structural alerts for the in vivo micronucleus assay inrodents.jrc scientific and technical reports2009中记载的sa_28bis:aromaticmono-and dialkylamine类疑似基因毒性警示结构：

8、

9、虽然式v

技术实现思路

1、本申请人在对式vii化合物合成分析研究中发现，

2、

3、lc-ms显示式vii化合物的产品中有分子量为429.3的杂质存在。

4、lc-ms的方法如下：

5、色谱柱：月旭xtimate c18 50×4.6mm,3μm

6、检测波长：210nm/254nm柱温：40℃流速：1.0ml/min进样量：1μl

7、流动相a：乙腈流动相b：0.1％甲酸水

8、流动相洗脱程序如下：

9、

10、质谱条件如下：

11、模式：全扫描

12、分子量范围：100～1000

13、碎片生成电压：70

14、速度：1733u/秒

15、干燥气体流量：12.0l/min

16、雾化器压力：35psig

17、干燥气体温度：350℃

18、毛细管电压：正极：5000v，负极：3000v

19、lc-ms的保留时间如表1，质谱图谱如图1所示。

20、表1

21、保留时间(min) [m+1] 备注 3.55 310.1 式vii化合物 4.25 430.3 未知杂质

22、申请人通过对反应机理进行研究分析，推测该分子量为429.3的未知杂质的产生机理为：反应生成的产物式vii化合物继续与原料式viii化合物反应，从而产生式vi的杂质。

23、

24、基于上述研究申请人完成本专利技术。

25、本专利技术一方面提供一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质vi：

26、

27、另一方面提供杂质vi作为杂质对照品在艾沙康唑鎓硫酸盐或其药物组合物中的质量控制中的应用。

28、考虑到杂质vi的结构上也具有romualdo benigni,et al.development ofstructural alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents.jrcscientific and technical reports 2009中记载的sa_28bis:aromatic mono-anddialkylamine类疑似基因毒性警示结构：

29、

30、因此申请人进一步进行基因毒性研究实验，实验试剂盒采用汇智和源生物技术(苏州)有限公司的遗传毒性ames试剂盒-5菌版，菌株分别为ta97a、ta98、ta100、wp2uvrapkm101和ta1535菌株，实验方法参照经济合作与发展组织的指导原则《oecd 471:bacterial reverse mutation test》和gb15193.4-2014进行，实验结果显示：在0.5ug/plate的剂量浓度下，五种菌株的测试结果均为阳性，证明杂质vi为基因毒杂质。

31、考虑到杂质vi的基因毒杂质属性，在药物研究中，需要考察此杂质在原料药合成中的传递和清除过程，这需要一定量的杂质vi，而单纯地通过制备液相富集该杂质vi存在效率低、产生大量废液等问题，因此本专利技术还提供一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质vi的制备方法：

32、

33、步骤(3)：式iii化合物在酸性条件下脱除boc保护基，制备得到式iv化合物；

34、步骤(4)：式iv化合物与式v化合物在碱性试剂、催化剂以及缩合剂的作用下，反应得到杂质vi。

35、进一步地，步骤(3)中所述酸性条件选自盐酸、三氟乙酸或者甲基磺酸；反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者1,4-二氧六环；反应温度为20～40℃。

36、进一步地，步骤(4)中所述碱性试剂选自三乙胺或者n,n-二异丙基乙胺；催化剂选自4-二甲氨基吡啶；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；反应温度为0～5℃。

37、更进一步地，所述式iii化合物可通过式i化合物制备得到：

38、

39、步骤(1)：式i化合物在碱性条件下与boc酸酐发生反应，制备得到式ii化合物；

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【技术保护点】

1.一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)，

2.一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，

3.根据权利要求2所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述酸性条件选自盐酸、三氟乙酸或者甲基磺酸；反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者1,4-二氧六环；反应温度为20～40℃。

4.根据权利要求2所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述碱性试剂选自三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺；催化剂选自4-二甲氨基吡啶；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；反应温度为0～5℃。

5.根据权利要求2所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，其特征在于：所述式(III)化合物通过式(I)化合物制备得到：

6.根据权利要求5所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述碱性条件选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或者氢氧化钠；反应溶剂选自二氯甲烷、

7.根据权利要求6所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中还使用催化剂，催化剂为4-二甲氨基吡啶。

8.根据权利要求5所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述加热反应温度为60～65℃；加热反应时间为15～20小时。

9.根据权利要求2～8中任一项所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(VI)的制备方法，其特征在于：

10.杂质(VI)在艾沙康唑鎓硫酸盐或其药物组合物中的质量控制中的应用，

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【技术特征摘要】

1.一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(vi)，

2.一种艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(vi)的制备方法，

3.根据权利要求2所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(vi)的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述酸性条件选自盐酸、三氟乙酸或者甲基磺酸；反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者1,4-二氧六环；反应温度为20～40℃。

4.根据权利要求2所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(vi)的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述碱性试剂选自三乙胺或者n,n-二异丙基乙胺；催化剂选自4-二甲氨基吡啶；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；反应温度为0～5℃。

5.根据权利要求2所述的艾沙康唑鎓硫酸盐的杂质(vi)的制备方法，其特征在于：所述式(iii)化合物通过式(i...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟磊，顾理群，周西朋，龚彦春，刘云龙，
申请(专利权)人：南京威凯尔生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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