【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，具体涉及一种瑞美吉泮中间体盐酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
1、偏头痛是一种影响广泛的神经性疾病。近年来，根据偏头痛的流行病学统计，世界偏头痛的发病率8.4%～28%，女性发病率高于男性，已成为全球第三大流行病。仅在美国就有3600万患者；日本偏头痛的发病率为8.4%～12%，就诊率36%～38%。瑞美吉泮是一款降钙素相关基因肽（cgrp）受体拮抗剂，具有良好的市场前景。
2、专利wo2012050764a1报道了瑞美吉泮的合成路线，其合成路线如下：
3、
4、该方法涉及瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的制备，根据专利说明书的记载，该方法以(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-9-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚[b]吡啶-5-酮为原料，先制备得到中间体（i）的游离碱，该游离碱为油状物；将该油状物游离碱溶于异丙醇，加入盐酸后成盐，制得瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）。申请人经过研究发现，该方法制备得到的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）为无定形物，该无定形物具有较高的引湿性，且化学稳定性差。因为该中间体盐酸盐（i）吸湿潮解后，易发生环合等副反应而使中间体盐酸盐（i）降解，进一步导致其化学稳定性差。此外，该无定形物潮解后也不易为下一步反应投料提供便利，物料容易黏在袋子中，对于生产的便利性造成不利影响。
5、此外，瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）手性位点较多，其制备过程中产生的异构体也较多，特别是会产生(5r,6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-9-
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是现有技术中瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的易引湿、化学稳定性差、纯度低且不利生产投料的问题。
2、为解决上述技术问题，本专利技术一方面提供一种瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a：
3、
4、所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）为水合物；其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角5.0±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、19.9±0.2°处具有衍射峰。
5、进一步地，所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）为二水合物。
6、进一步地，其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角5.0±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°处具有衍射峰。
7、本专利技术所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，以2θ表示的x-射线粉末衍射具有如表1所述的数据：
8、表1
9、
10、本专利技术所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱如图1所示。
11、本专利技术所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，在140±10℃处有dsc吸热峰，如图2所示。tg图中显示其在20～110℃失重6.3～6.8％，如图3所示；tg图谱分析显示晶型a在29℃左右开始失重，至100℃失重在6.7％左右。
12、本专利技术所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其红外光谱在2946±2cm-1、2868±2cm-1、1625±2cm-1、1489±2cm-1、1390±2cm-1、1270±2cm-1、1134±2cm-1、883±2cm-1、789±2cm-1、690±2cm-1处有吸收峰；红外光谱如图4所示。
13、本专利技术另一方面提供一种瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a的制备方法：
14、
15、将瑞美吉泮中间体游离碱（ii）与乙醇、醋酸异丙酯混合，加入盐酸乙醇溶液成盐，过滤、滤饼干燥即得瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a；
16、所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）为水合物；其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角5.0±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、19.9±0.2°处具有衍射峰。
17、进一步地，所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）为二水合物。
18、进一步地，其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角5.0±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°处具有衍射峰；其x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
19、所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a在140±10℃处有dsc吸热峰，如图2所示。tg图中显示其在20～110℃失重6.3～6.8％，如图3所示。tg图谱分析显示晶型a在29℃左右开始失重，至100℃失重在6.7％左右。
20、所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其红外光谱在2946±2cm-1、2868±2cm-1、1625±2cm-1、1489±2cm-1、1390±2cm-1、1270±2cm-1、1134±2cm-1、883±2cm-1、789±2cm-1、690±2cm-1处有吸收峰；红外光谱如图4所示。
21、所述的瑞美吉泮中间体游离碱（ii）与乙醇的重量比为1∶2～10；乙醇与醋酸异丙酯的重量比为1∶1～10；瑞美吉泮中间体游离碱（ii）与盐酸乙醇溶液中的盐酸的重量比为1.0∶0.14～0.30。
22、进一步地，所述的瑞美吉泮中间体游离碱（ii）与乙醇的重量比为1∶2～3；乙醇与醋酸异丙酯的重量比为1∶1～6；瑞美吉泮中间体游离碱（ii）与盐酸乙醇溶液中的盐酸的重量比为1.0∶0.14～0.22。
23、更进一步地，滤饼干燥优选采用减压干燥的方式，条件为真空度≥0.09mpa，干燥温度为0～20℃。
24、本专利技术所述的瑞美吉泮中间体游离碱（ii）可以是粗品也可以是精制品，优选纯度≥95％，其具体制备方法可参照wo201205076a1等文献。
25、有益效果：本专利技术的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a具有纯度高、不易吸潮、化学稳定性高等优点，在产品长期放置过程中，可以保持稳定，不降解。本专利技术的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a的制备方法具有工艺简单、耗时短、适于工艺化生产等优点。
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1.一种瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A，其特征在于：所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）为二水合物。
3.根据权利要求2所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在如下2θ角5.0±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°处具有衍射峰。
4.根据权利要求3所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A，其特征在于：晶型A在140±10℃处有DSC吸热峰；TG图中显示其在20～110℃失重6.3～6.8％。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A，其特征在于：红外光谱在2946±2cm-1、2868±2cm-1、1625±2cm-1、1489±2cm-1、1390±2cm-1、1270±2cm-1、1134±
7.根据权利要求6所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A，其特征在于：其红外光谱如图4所示。
8.一种瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A的制备方法，其特征在于：
9.根据权利要求8所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A的制备方法，其特征在于：所述的瑞美吉泮中间体游离碱（II）与乙醇的重量比为1∶2～10；乙醇与醋酸异丙酯的重量比为1∶1～10；瑞美吉泮中间体游离碱（II）与盐酸乙醇溶液中的盐酸的重量比为1.0∶0.14～0.30。
10.根据权利要求9所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（I）的晶型A的制备方法，其特征在于：所述的瑞美吉泮中间体游离碱（II）与乙醇的重量比为1∶2～3；乙醇与醋酸异丙酯的重量比为1∶1～6；瑞美吉泮中间体游离碱（II）与盐酸乙醇溶液中的盐酸的重量比为1.0∶0.14～0.22。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其特征在于：所述瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）为二水合物。
3.根据权利要求2所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其特征在于：其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角5.0±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°处具有衍射峰。
4.根据权利要求3所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其特征在于：其x-射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其特征在于：晶型a在140±10℃处有dsc吸热峰；tg图中显示其在20～110℃失重6.3～6.8％。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的瑞美吉泮中间体盐酸盐（i）的晶型a，其特征在于：红外光谱在2946±2cm-1、2868±2cm-1、1625±2cm-1、1...
【专利技术属性】
技术研发人员：廖文向，顾理群，周西朋，龚彦春，刘云龙，
申请(专利权)人：南京威凯尔生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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