【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学或药物化学领域，具体涉及一种罗贝考昔的合成方法。
技术介绍
1、罗贝考昔是一种新型的非留体选择性环氧化酶2抑制剂，可以通过抑制环氧化酶2，来缓解疼痛，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险。罗本考昔对于单次偏头痛发作也具有很好的疗效和耐受性，可用于注射剂、口服制剂，可用于猫狗的炎症、疼痛和体温升高，在猫血脑屏障和狗血脑屏障中起效快，安全性更高。其化学结构式如下：
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3、目前罗贝考昔的合成方式主要有以下几种：
4、中国专利cn1140500c使用2-碘苯乙酸衍生物与2,3,5,6-四氟苯胺进行偶联制备二芳胺化合物，然后经过酰化、还原、水解反应制备罗贝考昔，该路线虽然仅有四步反应，但起始物料2-碘苯乙酸衍生物并无可获得来源，需要自制，使反应路线过长，另外反应中需使用钯催化剂，存在钯残留的问题，不适合生产应用，其合成路线如下：
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6、中国专利cn109503399a和cn112679410a使用了相似的合成路线，均通过起始物料傅克烷基化反应获得合成罗贝考昔的关键中间体，再水解得到罗贝考昔，该路线中起始物料均无可获得来源，需要自制，导致路线较长，且合成起始物料合成中同样需使用钯催化剂，存在钯残留的问题，其合成路线如下：
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8、专利cn111807978a报道了一种合成罗贝考昔的方法，该方法使用苯并环戊酰胺经过傅克酰基化、还原反应、ullmann反应等获得关键中间体，最后通过水解制备罗贝考昔。该
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10、专利cn102311355a和cn109694330a使用对乙基苯胺为起始原料，经过酰胺化、烷基化、重排获得相同中间体后分别使用氯乙酰氯和草酰氯进行酰胺化反应后，通过傅克反应成环，酰胺水解后获得产品，其中cn109694330a中还需要进一步使用水合肼进行还原。这两种合成方式路线相似，合成步骤长达10步，使操作过程繁琐。另外，cn109694330a中还使用水合肼进行还原，具有一定的生产安全问题。具体反应路线如下：
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12、因此，探索一条原料易得，操作简单、能够高效简便制备高质量罗贝考昔的合成路线是有待解决的问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有工艺路线的不足，提供一种能够简单、高效得到罗贝考昔的合成方法，该方法，操作简便，成本低廉。
2、本专利技术所述技术方案包括以下步骤：
3、一种罗贝考昔的合成方法，具体步骤如下：
4、步骤1：将2,3,5,6-四氟苯胺(原料1)、邻苯二甲酸(原料2)和酰基叠氮化合物在有机溶剂1、有机碱存在条件下，回流反应3～16h(优选为6h)，制备2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)；
5、步骤2：将2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)与酰氯化试剂(优选为氯化亚砜)在有机溶剂2中回流反应1-2h后，降温至室温，加入重氮化试剂反应4-10h(优选为8h)，再在碱性条件下(优选条件为：加入有机碱，更优选为加入三乙胺)以及银催化剂的催化下回流反应1-3h(优选为2h)，制备1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)；
6、步骤3：将1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)溶于有机溶剂3后，与乙酰化试剂在催化剂的催化作用下进行傅克酰基化反应合成5-乙酰基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)；
7、步骤4：5-乙酰基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)溶于酸后，与还原剂进行还原反应生成5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体4)；
8、步骤5：5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体4)溶于有机溶剂5后，在碱性条件下(优选加入氢氧化钠溶液)进行回流反应2-6h(优选为4h)，经纯化后得到罗贝考昔。
9、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤1中所述有机溶剂1为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃；其与2,3,5,6-四氟苯胺的用量比为(10-20)ml：1g。
10、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤1中所使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或三甲胺，更优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
11、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤1中所使用的酰基叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯dppa。
12、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤1中所述2,3,5,6-四氟苯胺、邻苯二甲酸、有机碱和酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(2.5～5):(1～1.5)；优选为1:1.3:3:1.1。
13、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤2所使用的有机溶剂2为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷，更优选为二氯甲烷或者四氢呋喃，其与中间体1的用量比为(9-15)ml：1g。
14、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤2所使用的重氮化试剂为重氮甲烷或者三甲基硅基重氮甲烷，均以溶液形式加入，选用三甲基硅基重氮甲烷时，其加料温度为室温，选用重氮甲烷时，其加料温度为-20～0℃。
15、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤2中所述银催化剂为氧化银、苯甲酸银或三氟乙酸银。
16、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤2中所述中间体1、酰氯化试剂、重氮化试剂和银催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2.5～5):(0.05～0.2)；更优选为1:1.2:3.3:0.1。
17、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤3所使用的催化剂为lewis酸，优选为alcl3、fecl3、sncl4、bf3、ticl4、zncl2，更优选为alcl3。
18、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤3所使用的乙酰化试剂为乙酸酐或者乙酰氯。
19、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤3所使用的有机溶剂3为二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷或甲苯，优选为二氯甲烷；与中间体2的用量比为(5-15)ml：1g，优选为5ml：1g。
20、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤3中所述傅克酰基化反应时间为2-8小时。
21、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤3中间体2、乙酰化试剂和催化剂的摩尔比为1:(1.2～2):(0.1～0.4)，优选为1：1.2：0.2。
22、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤4所使用的酸和还原剂分别为三氟乙酸-三乙基硅氢或盐酸-锌汞齐；更优选为三氟乙酸-三乙基硅氢。
23、作为本专利技术的一种优选实施方式，步骤4中所述还原反应的时间为4-12小时，优选为5小时；所述中间体3与还原剂的摩尔比为1：(2～5)，优选为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种罗贝考昔的合成方法，具体步骤如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂1为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷；其与2,3,5,6-四氟苯胺的用量比为(10-20)mL：1g；步骤1中所使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或三甲胺；步骤1中所使用的酰基叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯DPPA。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述2,3,5,6-四氟苯胺、邻苯二甲酸、有机碱和酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述有机溶剂2为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷，其与2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸的用量比为(9-15)mL：1g。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所使用的重氮化试剂为重氮甲烷或者三甲基硅基重氮甲烷，均以溶液形式加入，选用三甲基硅基重氮甲烷时，其加料温度为室温，选用重氮甲烷时，其加料温度为-20～0℃。
6.根据权利要求5所述的合
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述催化剂为Lewis酸；所述乙酰化试剂为乙酸酐或者乙酰氯；所述有机溶剂3为二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷或甲苯；有机溶剂3与1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮的用量比为(5-15)mL：1g；所述1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮、乙酰化试剂和催化剂的摩尔比为1:(1.2～2):(0.1～0.4)。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述傅克酰基化反应时间为2-8小时。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4所述酸和还原剂为三氟乙酸和三乙基硅氢或者为盐酸和锌汞齐。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4中所述还原反应的时间为4-12小时；所述5-乙酰基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮与还原剂的摩尔比为1：(2～5)。
...【技术特征摘要】
1.一种罗贝考昔的合成方法，具体步骤如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂1为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷；其与2,3,5,6-四氟苯胺的用量比为(10-20)ml：1g；步骤1中所使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或三甲胺；步骤1中所使用的酰基叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯dppa。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述2,3,5,6-四氟苯胺、邻苯二甲酸、有机碱和酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述有机溶剂2为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷，其与2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸的用量比为(9-15)ml：1g。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所使用的重氮化试剂为重氮甲烷或者三甲基硅基重氮甲烷，均以溶液形式加入，选用三甲基硅基重氮甲烷时，其加料温度为室温，选用重氮甲烷时，其加料温度为-20～0℃。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：喻武洋，田建辉，罗秋阳，代军，邬炎，李硕，
申请(专利权)人：武汉回盛生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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