一种罗贝考昔的合成方法技术

本发明专利技术属于化学或药物化学领域，具体涉及一种罗贝考昔的合成方法。该合成方法以2,3,5,6‑四氟苯胺、邻苯二甲酸为原料，与酰基叠氮化合物在反应制备2‑(2,3,5,6‑四氟苯氨基)苯甲酸，然后先后与酰氯化试剂、重氮化试剂反应制备1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚啉‑2‑酮，与乙酰化试剂经傅克酰基化反应后；接着与还原剂进行还原反应，最终水解后得到罗贝考昔。本发明专利技术中起始原料四氟苯胺和邻苯二甲酸均有广泛的来源，其他所有试剂均商业可得，其中，2,3,5,6‑四氟苯胺为罗贝考昔直接的结构片段，而邻苯二甲酸可通过简单的官能团转化即可生成罗贝考昔重要组成官能团乙基和乙酸基团；同时避免使用原料药合成要求控制限度较高的钯催化剂，为罗贝考昔的制备提供了一种新途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学或药物化学领域，具体涉及一种罗贝考昔的合成方法。

技术介绍

1、罗贝考昔是一种新型的非留体选择性环氧化酶2抑制剂，可以通过抑制环氧化酶2，来缓解疼痛，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险。罗本考昔对于单次偏头痛发作也具有很好的疗效和耐受性，可用于注射剂、口服制剂，可用于猫狗的炎症、疼痛和体温升高，在猫血脑屏障和狗血脑屏障中起效快，安全性更高。其化学结构式如下：

2、

3、目前罗贝考昔的合成方式主要有以下几种：

4、中国专利cn1140500c使用2-碘苯乙酸衍生物与2,3,5,6-四氟苯胺进行偶联制备二芳胺化合物，然后经过酰化、还原、水解反应制备罗贝考昔，该路线虽然仅有四步反应，但起始物料2-碘苯乙酸衍生物并无可获得来源，需要自制，使反应路线过长，另外反应中需使用钯催化剂，存在钯残留的问题，不适合生产应用，其合成路线如下：

5、

6、中国专利cn109503399a和cn112679410a使用了相似的合成路线，均通过起始物料傅克烷基化反应获得合本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种罗贝考昔的合成方法，具体步骤如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂1为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷；其与2,3,5,6-四氟苯胺的用量比为(10-20)mL：1g；步骤1中所使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或三甲胺；步骤1中所使用的酰基叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯DPPA。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述2,3,5,6-四氟苯胺、邻苯二甲酸、有机碱和酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述有机溶...

【技术特征摘要】

1.一种罗贝考昔的合成方法，具体步骤如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂1为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷；其与2,3,5,6-四氟苯胺的用量比为(10-20)ml：1g；步骤1中所使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或三甲胺；步骤1中所使用的酰基叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯dppa。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述2,3,5,6-四氟苯胺、邻苯二甲酸、有机碱和酰基叠氮化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述有机溶剂2为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷，其与2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸的用量比为(9-15)ml：1g。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所使用的重氮化试剂为重氮甲烷或者三甲基硅基重氮甲烷，均以溶液形式加入，选用三甲基硅基重氮甲烷时，其加料温度为室温，选用重氮甲烷时，其加料温度为-20～0℃。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：喻武洋，田建辉，罗秋阳，代军，邬炎，李硕，
申请(专利权)人：武汉回盛生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：