【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化合物，具体设计一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法。
技术介绍
1、盐酸奥普力农注射液是一种典型的选择性磷酸二酯酶ⅲ抑制剂，通过心脏上游机制的作用，改善血流动力学参数和运动耐量，用于充血性心力衰竭的治疗，具有增强心肌收缩力、扩张血管和对心功能不全病态的改善等作用，对减少心脏病发病率和死亡率都具有明显的疗效。此外，有研究表明盐酸奥普力农还可以用于中风的治疗，具有保护脾肝、舒张支气管平滑肌的作用。
2、现有技术中记载了盐酸奥普力农的常见制备方法，专利cn100560072c公开了一种盐酸奥普力农注射液及其制备方法，该专利技术以盐酸奥普力农作为主药成分，通过加入注射水(作为溶剂)和水溶性赋形剂(包括3～20％的乳糖、甘露醇、山梨醇和木糖醇等，用于使主药成分分散稳定均匀)，然后将其经过针用活性炭过滤处理，再加入酸碱缓冲液(包括0.005～3％的柠檬酸-柠檬酸钠、酒石酸-酒石酸钠和硬脂酸-硬脂酸钠等)调节至特定ph值范围，最后经灭菌分装得到盐酸奥普力农注射液；专利cn101919814a公开了一种稳定的盐酸奥普力农注射液的制备方法，该专利技术将枸橼酸、山梨醇溶解于注射水中，再加入盐酸奥普力农进行混合搅拌，然后将其经过针用活性炭的过滤后，再用氢氧化钠调节至指定ph范围，最后经灭菌分装得到盐酸奥普力农注射液；专利cn104161756b公开了一种盐酸奥普力农注射液组合物，该专利技术的原料包括盐酸奥普力农、山梨醇、柠檬酸、聚乙二醇和丙二醇，通过针用活性炭和滤膜过滤后灌装灭菌，得到稳定的盐酸奥普力农注射液，该专利
3、上述几种方法中，在过滤中采用针用活性炭，由于针用活性炭的成本低廉，被广泛用于注射液的过滤除杂，但是由于活性炭吸附的选择性低，在吸附除杂的同时，不可避免地会对主药成分盐酸奥普力农产生极其强烈地吸附作用，从而导致主药成分的流失，因此设计一种降低因活性炭吸附而导致盐酸奥普力农注射液主药成分流失的制备方法，具有实际应用价值。
技术实现思路
1、根据现有技术的不足，本专利技术分别对奥普力农和活性炭进行表面改性，使两者表面负载有相同正电荷，通过同种电荷的排斥作用，降低主药成分被活性炭吸附所造成的流失，用以解决
技术介绍
中提出的问题。具体地，本专利技术的技术方案包括以下内容：
2、一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
3、低聚聚乙烯亚胺和卤代醇混合溶解后形成混合液，向所述混合液中加入弱碱性试剂混合反应得到中间体，长链烷基酸与所述中间体混合后经酸催化得到改性低聚聚乙烯亚胺；
4、所述改性低聚聚乙烯亚胺与奥普力农按照20～40:1的质量比进行混合后，再加入盐酸搅拌得到盐酸奥普力农；
5、所述盐酸奥普力农经注射用水溶解后加入碱溶液调节ph，再加入注射用水定容，经改性活性炭过滤得到滤液，所述滤液经灭菌灌装得到所述盐酸奥普力农注射液组合物。
6、进一步地，所述低聚聚乙烯亚胺的分子量包括300～1500。
7、进一步地，所述卤代醇包括2,2,2-三氯乙醇、2,2,2-三氟乙醇或2-溴乙醇，优选为2,2,2-三氯乙醇或2,2,2-三氟乙醇，此类卤代醇具有多取代卤原子位点，具有结合多个聚乙烯亚胺的位点，形成交联包裹的多季铵正电荷结构，具有增强亲水性和正电荷的效应。
8、进一步地，所述低聚聚乙烯亚胺与卤代醇的质量比包括3～15:10。
9、进一步地，所述弱碱性试剂包括无机弱碱性试剂和有机弱碱性试剂，所述无机弱碱性试剂包括碳酸钠或碳酸氢钠，所述有机弱碱性试剂包括氨水、吡啶或三乙胺，优选地，所述弱碱性试剂为无机弱碱性试剂，因有机弱碱性试剂中含有氨基(或胺基)，易与低聚聚乙烯亚胺竞争性结合卤代醇，产生副产物，降低反应效率。
10、进一步地，所述长链烷基酸包括十二烷基苯磺酸。
11、进一步地，所述混合液与所述弱碱性试剂进行反应的条件包括反应ph＝8～10、反应温度50～80℃和反应时间4～7h。
12、进一步地，所述长链烷基酸与所述中间体的质量比包括10～35:1～5，所述酸催化使用的酸试剂包括浓硫酸或盐酸。
13、进一步地，所述碱溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
14、进一步地，所碱溶液调节的ph值范围包括3.5～4.5。
15、进一步地，所述注射用水定容的具体步骤为：向调节ph值后的盐酸奥普力农中加入注射用水补足至1000ml。
16、进一步地，所述改性活性炭的使用量为注射用水定容后总体积的0.05％～0.1％。
17、进一步地，所述改性活性炭的制备方法包括以下步骤：
18、吡啶基化合物与溴乙烷混合形成混合溶液，向所述混合溶液加入碱催化剂搅拌反应1～3h得到反应液；
19、针用活性炭在200～300w的超声功率下分布于所述反应液中浸渍20～30min，得到浸渍后的针用活性炭；
20、所述浸渍后的针用活性炭放入反应釜与金属离子氧化剂搅拌反应得到所述改性活性炭。
21、进一步地，所述吡啶基化合物包括3-羟基吡啶或4-羟基吡啶。
22、进一步地，所述碱催化剂包括碳酸钠或碳酸氢钠。
23、进一步地，所述金属离子氧化剂包括氯化铁或氯化铜。
24、进一步地，所述吡啶基化合物与溴乙烷的摩尔比包括1:1～4。
25、与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
26、(1)本专利技术对具有多胺基位点的低聚聚乙烯亚胺进行改性，使其成为具有多正电荷季铵结构的改性低聚聚乙烯亚胺，低聚聚乙烯亚胺表面的一部分正电荷用于与奥普力农表面带有孤电子对的氮氧通过静电吸附作用，固定奥普力农；另一部分正电荷暴露在奥普力农外表面，与通过正电荷修饰的改性活性炭通过静电斥力相互排斥，使盐酸奥普力农经改性活性炭吸附时，降低被改性活性炭吸附造成的主药成分流失。
27、(2)本专利技术利用小分子吡啶结构合成带有正电荷的小分子季铵衍生物，然后采用针用活性炭浸渍吸附至针用活性炭表面，接着在针用活性炭表面进行氧化聚合生成大分子季铵衍生物，通过此种方式生成的大分子季铵衍生物不易从针用活性炭表面脱落，提高了改性活性炭携带正电荷的稳定性。
28、(3)通过实施例意外地发现，本专利技术设计的改性低聚聚乙烯亚胺不仅可以对奥普力农进行表面的正电荷改性，改性低聚聚乙烯亚胺也可以发挥分散剂和稳定剂等类似表面活性剂作用，可能是由于构建的改性低聚聚乙烯亚胺具有亲水的季铵正电荷“头部结构”和长链烷基的疏水“尾巴结构”，此种结构类似表面活性剂的空间结构，从而实现了对奥普力农的稳定分散，所以在将盐酸奥普力农制备成盐酸奥普力农注射液组合物时，不需要额外添加聚乙二醇和丙二醇等药用辅料来提高盐酸奥普力农在溶液中的稳定分散性能。
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1.一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述低聚聚乙烯亚胺的分子量包括300～1500。
3.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述卤代醇包括2,2,2-三氯乙醇、2,2,2-三氟乙醇、或2-溴乙醇。
4.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述低聚聚乙烯亚胺与卤代醇的质量比包括3～15:10。
5.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述长链烷基酸包括十二烷基苯磺酸。
6.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述混合液与所述弱碱性试剂进行反应的条件包括反应pH＝8～10、反应温度50～80℃和反应时间4～7h。
7.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述长链烷基酸与所述中间体的质量比包括10～35:1～5。
9.根据权利要求8所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述吡啶基化合物包括3-羟基吡啶或4-羟基吡啶，所述碱催化剂包括碳酸钠或碳酸氢钠，所述金属离子氧化剂包括氯化铁或氯化铜。。
10.一种通过权利要求1～9任一所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法制备得到的盐酸奥普力农注射液组合物。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述低聚聚乙烯亚胺的分子量包括300～1500。
3.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述卤代醇包括2,2,2-三氯乙醇、2,2,2-三氟乙醇、或2-溴乙醇。
4.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述低聚聚乙烯亚胺与卤代醇的质量比包括3～15:10。
5.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其特征在于，所述长链烷基酸包括十二烷基苯磺酸。
6.根据权利要求1所述一种盐酸奥普力农注射液组合物的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：李钦民，李钦国，
申请(专利权)人：芜湖杨燕制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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