【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，特别是涉及uba1作为作用靶点在制备治疗主动脉夹层的药物中的应用。
技术介绍
1、主动脉夹层是一种凶险的主动脉扩张性病变，有较高的发病率和极高的致死率。在多种易感因素如高血压、动脉粥样硬化、衰老等作用下，主动脉壁内膜撕裂，血液进入撕裂的内膜形成壁内血肿，进一步导致内膜层剥离，并在主动脉壁内形成充满血液的假腔，即为主动脉夹层。随着血管壁进行性扩张和变性，脆弱的主动脉可发生急性破裂并最终引发器官灌注不足甚至危及生命。由于主动脉夹层，特别是急性夹层破裂的病理生理学基础和发病机制不明确，目前临床药物治疗主要是针对主动脉夹层的风险因素进行干预(比如通过降低心率和血压来保护脆弱的主动脉壁等)，尚缺乏有效的靶向药物。
2、主动脉夹层是以血管壁平滑肌缺失、弹性纤维断裂和胶原纤维降解为典型病理改变的退行性动脉病变。血管炎症和巨噬细胞浸润在主动脉夹层发生发展中起着重要作用。在一系列刺激因子，如血管紧张素ⅱ(angⅱ)、脂多糖(lps)等的作用下，内皮细胞分泌炎性细胞因子和粘附分子。不仅如此，血管平滑肌细胞中nf-κb等炎症途径亦被激活，可增加活性氧和基质金属蛋白酶(mmps)的产生。这些炎症反应加剧细胞外基质降解以及平滑肌的凋亡和耗竭，并可进一步通过增加免疫细胞在主动脉壁内的浸润和激活，从而放大炎症级联反应。
3、来自主动脉夹层患者和小鼠主动脉夹层模型的证据表明，巨噬细胞是主动脉夹层发生时含量最丰富的免疫细胞类型。活化的巨噬细胞可以释放一系列细胞因子，包括白细胞介素(il-1β、il-6和il-18等
4、泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system)是细胞内蛋白质降解的主要途径，负责细胞内80％以上蛋白质的降解。该系统是一个由多步骤组成的酶联反应，涉及多种不同功能的蛋白质，包括泛素、泛素活化酶e1、泛素结合酶e2s、泛素连接酶e3s、26s蛋白酶体和泛素解离酶dubs。在atp的参与下，泛素活化酶el通过给泛素添加一个高能硫酯键而激活泛素，活化的泛素再通过高能硫酯键与泛素结合酶e2结合后，再被泛素连接酶e3转运至蛋白底物上，形成单或多聚泛素链；紧接着，被泛素标记的蛋白底物被26s蛋白酶体复合物识别和降解，同时释放游离的、可重新利用的泛素分子进入下一个蛋白降解循环。通过这样一个特异性的降解过程，细胞可以去除错误折叠的或功能失调的蛋白质，从而参与真核细胞许多生物学功能，如炎症、细胞增生、信号传导、转录调控、细胞凋亡等的调节。
5、泛素激活酶e1是介导泛素活化的关键酶，是启动泛素-蛋白酶体系统介导的蛋白降解的始动环节。目前发现该家族包含八个成员，分别是泛素样修饰激活酶1(uba1)、sumo激活酶(sae/uba2)、nedd8激活酶(nae/uba3)、uba4(mocs3)、uba5、uba6、uba7和自噬相关蛋白7(atg7)。根据其结构和生物化学性质，e1被细分为经典e1(uba1、nae1、sae1、uba6、uba7)和非经典e1(uba4、uba5和atg7)。作为最早被发现的e1家族成员，uba1在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的发生发展中扮演重要作用。
6、uba1抑制剂tak-243(mln7243)，其可通过与泛素上的甘氨酸形成共价键，紧密结合到核苷酸结合位点，从而通过底物辅助抑制uba1。在临床前研究中发现，uba1抑制剂tak-243可抑制多种恶性肿瘤，包括实体瘤、急性髓性白血病、骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和小细胞肺癌。基于此，tak-243已进入针对晚期实体瘤和急性髓性白血病的1期临床试验阶段。不仅如此，在乳腺癌和肺癌的临床前模型中，tak-243还表现出具有与放疗和dna损伤剂相协同的抗肿瘤作用。目前，对uba1及其抑制剂tak-243的关注仍主要集中在肿瘤领域，其对心血管疾病的作用尚不清楚。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供uba1作为作用靶点在制备治疗主动脉夹层的药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，本专利技术证实uba1抑制剂tak-243对主动脉夹层有显著的治疗效果，提示该抑制剂有可能成为临床主动脉夹层防治的潜在小分子药物，本专利技术为主动脉夹层患者的临床防治提供新的治疗靶点和有效治疗药物，具有重要的推广应用价值。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
3、本专利技术提供uba1作为作用靶点在制备治疗主动脉夹层的药物中的应用，通过抑制uba1的功能活性，发挥治疗主动脉夹层的作用。
4、进一步地，利用抑制剂抑制所述uba1的功能活性。
5、进一步地，所述抑制剂包括tak-243，所述tak-243的结构式如下所示：
6、
7、本专利技术还提供一种uba1抑制剂在制备主动脉夹层的治疗药物中的应用。
8、进一步地，所述uba1抑制剂通过抑制主动脉壁的弹性纤维降解和平滑肌细胞破坏，以及巨噬细胞浸润和炎症反应，发挥治疗主动脉夹层的作用。
9、进一步地，所述uba1抑制剂包含tak-243，所述tak-243的结构式如下所示：
10、
11、进一步地，所述主动脉夹层包括3-延胡素酸氨基丙腈酯诱导的主动脉夹层。
12、本专利技术还提供一种防治主动脉夹层的药物，包含有效剂量的uba1抑制剂。
13、进一步地，所述uba1抑制剂包含tak-243，所述tak-243的结构式如下所示：
14、
15、进一步地，所述药物还包含药学上可接受的辅料；所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂中任一种或几种。
16、本专利技术公开了以下技术效果：
17、由于现阶段主动脉夹层，特别是急性夹层破裂的病理生理学基础和发病机制仍不明确，目前临床药物治疗主要是针对主动脉夹层的风险因素进行干预，比如通过降低心率和血压来保护脆弱的主动脉壁等，尚缺乏有效的靶向药物。本专利技术提示泛素激活酶uba1调控主动脉夹层病变中巨噬细胞活化，有可能成为临床主动脉夹层药物开发的一个潜在靶点，同时证实uba1抑制剂tak-243在小鼠主动脉夹层模型中具有显著的治疗效果，提示该抑制剂有可能成为临床主动脉夹层防治的潜在小分子药物。本专利技术为主动脉夹层患者的临床防治提供新的治疗靶点和有效治疗药物，具有重要的推广应用价值。
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1.UBA1作为作用靶点在制备治疗主动脉夹层的药物中的应用，其特征在于，通过抑制UBA1的功能活性，发挥治疗主动脉夹层的作用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，利用抑制剂抑制所述UBA1的功能活性。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂包括TAK-243，所述TAK-243的结构式如下所示：
4.一种UBA1抑制剂在制备主动脉夹层的治疗药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述UBA1抑制剂通过抑制主动脉壁的弹性纤维降解和平滑肌细胞破坏，以及巨噬细胞浸润和炎症反应，发挥治疗主动脉夹层的作用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述UBA1抑制剂包含TAK-243，所述TAK-243的结构式如下所示：
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述主动脉夹层包括3-延胡素酸氨基丙腈酯诱导的主动脉夹层。
8.一种防治主动脉夹层的药物，其特征在于，包含有效剂量的UBA1抑制剂。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述UBA1抑制剂
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的辅料；所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂中任一种或几种。
...【技术特征摘要】
1.uba1作为作用靶点在制备治疗主动脉夹层的药物中的应用，其特征在于，通过抑制uba1的功能活性，发挥治疗主动脉夹层的作用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，利用抑制剂抑制所述uba1的功能活性。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂包括tak-243，所述tak-243的结构式如下所示：
4.一种uba1抑制剂在制备主动脉夹层的治疗药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述uba1抑制剂通过抑制主动脉壁的弹性纤维降解和平滑肌细胞破坏，以及巨噬细胞浸润和炎症反应，发挥治疗主动脉夹层的作用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：廖家葳，夏云龙，谢云鹏，王垚，张金金，吴锋，
申请(专利权)人：大连医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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