【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，涉及一种mll重排急性髓系白血病的新预防或治疗方法，具体涉及一种预防或治疗mll重排急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用。
技术介绍
1、急性髓系白血病(aml)是成人最常见的白血病类型之一，预后差，接近50％患者无法治愈。mll基因重排是aml不良预后的指标，目前治疗手段极其有限，绝大部分mll重排aml患者即使接受异基因造血干细胞抑制仍无法获得长期生存，是aml治疗的难点。
2、xpo1是介导细胞核和细胞质之间物质运输的重要载体。目前发现xpo1介导超过220种核蛋白转移至细胞浆，其中包括许多肿瘤抑制蛋白，如p53、rb1、p21、foxo、ikb等。研究表明，xpo1在多种实体瘤和血液肿瘤中高表达，且与预后差相关。高表达xpo1的肿瘤患者肿瘤分期晚、分化程度低、对化疗反应差。进一步研究发现，抑制xpo1功能具有强大的肿瘤细胞生长抑制和杀伤潜能，提示xpo1可能是一个潜在的良好的抗肿瘤药物靶点。
3、临床研究显示，xpo1抑制剂塞利尼索(selinexor)具有强大的抗肿瘤疗效且安全性可靠，患者耐受性可。如sadal研究显示，塞利尼索单药使28％的难治复发弥漫大b细胞淋巴瘤患者达到疾病完全或者部分缓解，中位生存达9.7个月，超过既往研究的中位生存期(＜6个月)。而在难治复发多发性骨髓瘤(rrmm)患者中，塞利尼索联合地塞米松可使64％骨髓瘤患者疾病得到控制，而患者耐受性良好。
4、雷公藤甲素(tpl)是一种传统的中药，在自身免疫性疾病中具有广泛的应用，其安全性好
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种mll重排急性髓系白血病的新预防或治疗方法，具体提供一种预防或治疗mll重排急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用。
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、第一方面，本专利技术提供一种预防或治疗mll重排急性髓系白血病的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物的活性组分由第一活性组分和第二活性组分组成；
4、所述第一活性组分选自塞利尼索或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合；
5、所述第二活性组分选自雷公藤甲素或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
6、本专利技术开发了一种新的药物联用方式，是将xpo1抑制剂塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)和雷公藤甲素(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)进行联用，该联合用药物组合物具有优异的mll重排急性髓系白血病的治疗效果，本专利技术研究发现两种活性组分在抑制mll重排急性髓系白血病时不仅可以降低塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)或雷公藤甲素(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一活性组分更显著地抑制mll重排急性髓系白血病的效果，达到协同促进的效果。
7、本专利技术首先通过mll重排急性髓系白血病细胞株(molm13和mv4-11细胞)，证明相较于塞利尼索和雷公藤甲素单药组，证明该联合用药物组合物能够显著抑制mll重排急性髓系白血病细胞增殖以及诱导其发生凋亡；通过线粒体膜电位检测证明相较于塞利尼索和雷公藤甲素单药组，两药联合用药方案显著显著诱导线粒体膜电位增加介导mll重排急性髓系白血病细胞发生凋亡；通过western blot实验证明了该联合用药物组合物能够下调mll重排急性髓系白血病细胞myc蛋白表达和抑制rap1/raf/mek/erk信号通路蛋白的表达；通过构建尾静脉molm13荷瘤小鼠模型证明该联合用药物组合物能够降低molm13荷瘤小鼠肿瘤负荷，改善小鼠存活率。本专利技术为mll重排急性髓系白血病的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
8、在本专利技术中，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
9、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
10、所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。
11、在本专利技术中，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。
12、优选地，所述联合用药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
13、优选地，所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
14、第二方面，本专利技术提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备预防或治疗mll重排急性髓系白血病的药物中的应用。
15、本专利技术开发了一种mll重排急性髓系白血病的新的预防或治疗方式，是将xpo1抑制剂塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)和雷公藤甲素(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)进行联用，该联合用药物组合物具有优异的mll重排急性髓系白血病的治疗效果，本专利技术研究发现两种活性组分在抑制mll重排急性髓系白血病时不仅可以降低塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)或雷公藤甲素(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一活性组分更显著地杀伤mll重排急性髓系白血病的效果，达到协同促进的效果。
16、第三方面，本专利技术提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备mll重排急性髓系白血病细胞增殖抑制剂中的应用。
17、根据本专利技术的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制mll重排急性髓系白血病细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究mll重排急性髓系白血病细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本专利技术所要求保护的增殖抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备mll重排急性髓系白血病细胞增殖抑制剂中的应用。
18、优选地，所述mll重排急性髓系白血病细胞包括molm13或mv4-11。
19、第四方面，本专利技术提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备mll重排急性髓系白血病细胞凋亡促进剂中的应用。
20、根据本专利技术的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地诱导mll重排急性髓系白血病细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预防或治疗MLL重排急性髓系白血病的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的活性组分由第一活性组分和第二活性组分组成；
2.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
3.根据权利要求2所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用；
4.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备预防或治疗MLL重排急性髓系白血病的药物中的应用。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备MLL重排
8.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备MLL重排急性髓系白血病细胞凋亡促进剂中的应用；
9.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备MLL重排急性髓系白血病细胞MYC蛋白表达抑制剂中的应用。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备Rap1/Raf/MEK/ERK信号通路抑制剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种预防或治疗mll重排急性髓系白血病的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的活性组分由第一活性组分和第二活性组分组成；
2.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
3.根据权利要求2所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用；
4.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐兵，邓漫漫，查洁，赵海军，
申请(专利权)人：厦门大学附属第一医院厦门市第一医院，厦门市红十字会医院，厦门市糖尿病研究所，
类型：发明
国别省市：
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