【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药生物，特别是涉及一种阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、及lnp组合物。
技术介绍
1、m r n a（信使核糖核酸）是由d n a （脱氧核糖核酸）双链中的一条链为模板（template），在rna聚合酶（rna polymerase）的催化作用下，以4种三磷酸核糖核苷（a、u、g、c）为底物，通过磷酸二酯键聚合而成的一类单链核糖核酸。mrna能够携带并传递细胞核内dna所存储的遗传信息，在遗传信息向功能性蛋白的转换过程中发挥着关键作用。在细胞质中，未成熟的mrna通过加帽，加尾，以及内含子剪切等步骤完成加工修饰变成成熟的mrna，成熟的mrna能够精确指导细胞质中蛋白质的合成过程。相对来说，由于mrna比dna的分子量小得多，易于转染，并且不会有整合到宿主dna而引发插入突变的致癌风险。因此，以mrna为预防性和治疗性药物，在多种疾病的防治方面有着巨大的优势和潜力。
2、mrna核酸类药物是利用分子生物学的方法将目的功能基因或者目的基因的功能亚单位通过信使核糖核酸的形式导入患者体内，经靶向性胞内递送，晚期内含体逃逸，细胞内翻译及翻译后加工修饰，表达出具有特定功能的蛋白质，用以预防（功能性蛋白或者亚单位激活宿主免疫系统产生相应体液免疫或细胞免疫反应）或治疗疾病（表达出的蛋白或者亚单位具有治疗疾病的功能或调节其他基因表达的作用）的一种防治策略。与其他方法相比，其优势在于它可以直接在分子水平上激活机体产生针对特定病原体的功能性抗体或细胞免疫反应，或者有针对性地修复致病基因或纠正异常基因的表达，从而
3、mrna核酸类药物虽然在调控基因表达及恶性疾病的预防和治疗中有巨大的优势和潜力。但此类药物的研发、制备以及后续系统给药中均面临着诸多困难。首先，mrna是以单链的形式存在，导致mrna在体外及生理条件下极不稳定，不仅易被空气中或血液中的rna核酸酶（rnaase）所降解，还易被肝脏、脾脏等组织器官中单核巨噬细胞清除；其次，由于mrna带负电性，使其难以穿过细胞膜进入到细胞内部；再次，mrna难以从内涵体逃逸并进入细胞质中发挥作用。此外，mrna的尿嘧啶核糖核苷（u）易产生免疫原性，在某些情况下，免疫原性的产生有可能会增加mrna药物潜在的毒副作用。最后，易产生脱靶效应也是mrna核酸类药物在制备以及给药过程中面临的重要挑战。因此，mrna核酸类药物胞内递送系统的开发，是其能够大规模临床应用的关键所在。
4、为了更安全有效地发挥rna的治疗能力，科学家使用脂质纳米颗粒（lnp）来封装和传递rna到机体特定部位。这种rna递送策略在递送双链小干扰rna（sirnas，21到23个核苷酸长度）方面展现出了巨大的应用价值。比如类脂质c12-200已被广泛用于制作sirna-lnp制剂，用于体内各种治疗应用，以抑制蛋白表达。人工合成的可电离脂质材料（syntheticionizable lipids）和类脂质材料（lipid-likematerials）出现后，不仅大大降低了lnp的体内毒性，还使得体内递送大分子量rna（比如mrna）成为可能。这些含胺的可电离脂质或类脂质分子带正电荷，通过静电吸引的方式，可以高效的与带负电荷的mrna结合并自组装形成lnp。lnp能够提高rna的血液循环时间，并提高细胞的摄取率；在细胞内rna通过内体逃逸途径，释放到细胞质中，得以表达出特定的蛋白，起到一定的治疗作用。
5、lnp的原料成分主要有以下4种：1）可电离脂质或类脂质分子（如dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma、l319）。这是实现体内递送mrna的核心成分。2）磷脂分子，是一种磷脂，它为lnp双分子层提供结构，也可能有助于核内体逃逸；3）胆固醇，增强lnp稳定性，促进膜融合；4）聚乙二醇例如dmg-peg2000，它可以控制并减少lnp的粒径，并“保护”lnp不受免疫细胞非特异性内吞作用的影响。
6、在体内，lnp的原料和组分变化会对mrna-lnp制剂的物理化学稳定性和mrna作用效力产生深远影响。现有的lnp组分方案无法充分的发挥mrna-lnp制剂的效力，需要持续对可离子化脂质分子的结构调整并针对特定rna进行设计优化。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供一种阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、及lnp组合物，主要目的在于提供一种递送效果高、安全性好的阳离子脂质化合物。
2、为达到上述目的，本专利技术主要提供如下技术方案：
3、一方面，本专利技术的实施例提供一种阳离子脂质化合物，其中，所述阳离子脂质化合物为化合物xh158或化合物xh154：
4、
5、化合物xh158；
6、
7、化合物xh154。
8、另一方面，本专利技术实施例还提供了上述阳离子脂质化合物的制备方法，其中，所述化合物xh158的制备方程式如下：
9、
10、其中，在室温条件下，向反应容器中加入化合物3、化合物1、乙腈，再向其中加入碳酸钾后，升温至50-55℃，进行反应；停止反应后，除去反应产物混合物中的乙腈，然后进行纯化，得到化合物xh158。
11、优选的，所述化合物1的制备方程式如下：
12、；
13、其中，在冰浴条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、二氯甲烷dcm、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐edci、4-二甲氨基吡啶dmap，搅拌后，向其中再加入2-乙基壬醇，在室温条件下进行反应；停止反应后，对反应产物混合物进行萃取、浓缩、纯化处理，得到化合物1。
14、优选的，所述化合物3的制备方程式如下：
15、；
16、其中，在室温条件下，向反应容器中，加入化合物2、乙醇、3-氨基丙醇，升温至55-60℃，进行反应；停止反应后，旋去反应产物混合物中的乙醇，然后进行萃取、浓缩、纯化处理，得到化合物3。
17、优选的，所述化合物2的制备方程式如下：
18、；
19、其中，在冰浴条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、9-十七醇、dcm，进行，然后再向其中依次加入本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阳离子脂质化合物，其特征在于，所述阳离子脂质化合物为化合物XH158或化合物XH154：
2.权利要求1所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物XH158的制备方程式如下：
3.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方程式如下：
4.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方程式如下：
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方程式如下：
6.权利要求1所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物XH154的制备方程式如下：
7.根据权利要求6所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方程式如下：
8.根据权利要求6所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物6的制备方程式如下：
9.根据权利要求8所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物5的制备方程式如下：
10.权利要
11.一种LNP组合物，其特征在于，所述LNP组合物包括权利要求1所述的阳离子脂质化合物；其中，所述LNP组合物用于递送mRNA或SiRNA。
...【技术特征摘要】
1.一种阳离子脂质化合物，其特征在于，所述阳离子脂质化合物为化合物xh158或化合物xh154：
2.权利要求1所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物xh158的制备方程式如下：
3.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方程式如下：
4.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方程式如下：
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方程式如下：
6.权利要求1所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物xh154的...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵钊，苏焘，李红燕，李三朋，郭凤娟，何华美，孙榕，刘方润，林燕真，万季，潘有东，王弈，
申请(专利权)人：北京新合睿恩生物医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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