氰基丙烯酸乙二醇酯、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种氰基丙烯酸乙二醇酯、制备方法及应用，氰基丙烯酸乙二醇酯的制备方法包括如下步骤：（１）在氮气保护下将氰基乙酸乙酯和乙二醇混合，加入催化剂，进行酯交换反应生成氰基乙酸乙二醇酯；（２）在提纯的氰基乙酸乙二醇酯中加入多聚甲醛，加催化剂，回流，加入邻苯二甲酸二辛酯、对苯二酚和五氧化二磷，在０．１－１０ｍｍＨｇ蒸馏后收集产物，即制成氰基丙烯酸乙二醇酯，氰基丙烯酸乙二醇酯是一种可降解生物医用材料，降解产物对人体无毒无害，刺激性小，利用氰基丙烯酸乙二醇酯制成载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束，其粒径小，具有穿过靶组织内皮细胞的能力，大大提高药物疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氰基丙烯酸酯、制备方法及应用。
技术介绍
纳米控释系统作为药物和基因载体，可以克服生物大分子药物半衰期短、易受酶解和难以通过生物屏障等缺点，使临床应用成为可能。纳米载体还具有在靶部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性的优点。此外，很多有效的药物由于溶解性的原因而不能用传统制剂和常规途径用药，而纳米控释系统可为解决这一问题提供一个有效的解决途径。纳米载体经过合理的设计和修饰，进入人体内可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，它能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管并被细胞组织吸收，而不会造成血管堵塞，用于皮下注射时有利于药物集中于注射部位，并使药物长期稳定的释放；此外由于纳米载体的超微小体积，因而可以通过细胞对纳米粒子的吞噬作用而增加寡核苷酸进入细胞内的数量，同时增加其在细胞内的稳定性，因而纳米控释系统有望成为基因和药物治疗的理想载体。制备纳米控释系统的载体材料包括非生物降解性聚合物材料、可生物降解的聚合物材料和天然大分子体系，其中以合成的可生物降解的聚合物体系和天然的大分子体系为主。最常用的人工合成的生物可降解材料主要是聚乳酸一聚乙醇酸共聚物和聚氰基丙烯酸酯类材料，它们在体内通过碳链的水解作用而降解，降解产物对人体基本无毒性。氰基丙烯酸酯最初的研究起于1977年，它是一类具有很强反应活性的单体，在各种介质中(包括血液和体液环境)都很容易发生聚合，是国内外广泛应用的生物粘附剂，该类材料具有很好的生物相容性，可生物降解等特点。国内外很多的研究选择聚氰基丙烯酸烷基酯类为药物载体，尤其是运载药物透过血脑屏障的研究大多集中聚氰基丙烯酸酯类材料上。该类材料作为药物载体，除具有可缓释药物，降低药物毒性，防止药物降解，延长药物半衰期的一般特征外，还具有增强药物对生物膜的穿透能力的独特优点。此外，聚氰基丙烯酸酯类材料还具有很好的血管粘附性。聚氰基丙烯酸酯类材料降解产物为水溶性的聚氰基丙烯酸，它不储存于组织内，而从尿中排泄，因而对人体的危害较小。但目前研究使用的聚氰基丙烯酸酯，其聚合过程较难控制，重现性较差，在降解过程中生成醛类化合物，应用于人体会导致一定程度的刺激作用，影响人们对其的接受，因而限制其在医药领域的应用。所以制备聚和行为稳定，均一可控的生物相容性更好的聚氰基丙烯酸酯显得非常重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供一种氰基丙烯酸乙二醇酯。本专利技术的第二个目的是提供一种氰基丙烯酸乙二醇酯的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇纳米胶束。本专利技术的第四个目的是提供另一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇纳米胶束。本专利技术的最后一个目的是提供第三种载药聚氰基丙烯酸乙二醇纳米胶束。本专利技术的技术方案概述如下氰基丙烯酸乙二醇酯，具有如下结构 氰基丙烯酸乙二醇酯的制备方法，包括如下步骤(1)在氮气保护下将1质量份的氰基乙酸乙酯和1.0-2.5质量份的乙二醇混合，加入0.001-0.05质量份的呱啶或氢氧化钾或氢氧化钠或磺酸树脂或钛酸四丁酯为催化剂，混合均匀；在氮气保护下加热回流，在40-200℃进行酯交换反应0.5-80小时，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在压力为0.1-10mmHg，精馏分离提纯氰基乙酸乙二醇酯后加入1.0-2.5质量份的多聚甲醛，加入0.001-0.05质量份的六氢吡啶或硫酸为催化剂，回流0.5-80小时，加入0.001-10质量份的邻苯二甲酸二辛酯、0.001-10质量份的对苯二酚和0.001-10质量份的五氧化二磷，在0.1-10mmHg蒸馏后收集产物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束，是用下述方法制成(1)将1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50质量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶剂中，所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶9-9∶1，加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量1％-40％的脂溶性药物；(2)在搅拌或超声下加入到4-10质量份的质量百分比浓度为0.5％-2.5％的聚乙烯醇水溶液中，10-30℃下搅拌0.5-80小时；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，离心20-60min，收集固化的纳米微粒，再用蒸馏水洗涤、离心1-3次，收集沉淀；(4)冷冻干燥，即制成一种干粉状载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。所述脂溶性药物为紫杉醇、阿霉素、雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道诺霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、茚甲新、布洛芬、环孢霉素、联苯二甲基二羧酸酯、柔红霉素、降纤酶和谷胱甘肽中任意一种。还可以是其它的脂溶性药物。一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束，用下述方法制成(1)将1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50质量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶剂中，所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶9-9∶1；(2)在搅拌下加入到4-10质量份的水溶性药物的水溶液中，所述水溶性药物的水溶液的质量百分比浓度为1％-40％，10-30℃下搅拌0.5-80小时；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，离心20-60min，收集固化的纳米微粒，再用蒸馏水洗涤、离心1-3次，收集沉淀；(4)冷冻干燥，即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。所述水溶性药物为肝素或胰岛素。还可以是其它的水溶性药物。一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束，是用下述方法制成(1)将1质量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50质量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶剂中，所述二氯甲烷和丙酮的体积比为1∶9-9∶1；(2)在搅拌下加入到4-10质量份的水中，10-30℃下搅拌0.5-80小时；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，离心20-60min，收集固化的纳米微粒，收集固化的纳米微粒，再用蒸馏水洗涤、离心1-3次，收集沉淀；(4)加入相当于氰基丙烯酸乙二醇酯质量1％-40％的药物，充分混和后冷冻干燥，即制成一种载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束。所述药物可以是脂溶性药物，也可以是水溶性药物，如紫杉醇、阿霉素、雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道诺霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、茚甲新、布洛芬、环孢霉素、联苯二甲基二羧酸酯、柔红霉素、降纤酶、肝素、胰岛素或谷胱甘肽。本专利技术的优点是氰基丙烯酸乙二醇酯是一种新型的可降解生物医用材料，降解产物乙二醇对人体无毒无害，刺激性小。氰基丙烯酸乙二醇酯也可以用做医用粘合剂，同时也是一种优良的药物载体。载药聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束的粒径小，比血红细胞还小许多，可在血液中自由运行，具有穿过靶组织内皮细胞的能力，可被细胞摄取进入细胞内，将所包含的药物在细胞和/或亚细胞水平释放，大大提高药物疗效。附图说明图1为本专利技术氰基丙烯酸乙二醇酯的质谱图；图2为本专利技术氰基丙烯酸乙二醇酯的核磁共振图；图3为本专利技术氰基丙烯酸乙二醇酯的红外光谱图；图4为载紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束透射电镜结果；图5为载紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束治疗津白纯系小鼠乳腺癌的效果照片。(图中后三只显示载紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯纳米胶束不同剂量组有效的抑制小鼠肿瘤的生长，尤其是最后一只用高剂量组几乎完全控制肿瘤生长。)具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明。实施例1氰基丙烯酸乙二醇酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
氰基丙烯酸乙二醇酯，具有如下结构：＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨菁，刘天军，宋存先，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]