【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学药物领域，尤其涉及一种氟尿嘧啶及其制药用途、药物/前药和制备方法。
技术介绍
1、氟尿嘧啶(5-fu)早在1957年被首次用于癌症治疗，至今仍然是癌症尤其是结直肠癌化疗的主要药物之一，目前临床上结直肠癌主要的三种化疗方案为folfox方案、capeox方案，以及folfiri方案，其中folfox和folfiri方案中都含有氟尿嘧啶，而capeox方案中所用的卡培他滨则为氟尿嘧啶的口服前药。可见虽然氟尿嘧啶历史长，但在临床上依旧有很高的使用频率。
2、氟尿嘧啶是尿嘧啶的类似物，基于电子等排原理，尿嘧啶的5-位氢原子被氟原子取代得到，属于抗代谢抗肿瘤药，在体内先转变为氟尿嘧啶核苷及氟尿嘧啶脱氧核苷，它们进一步转变为相应的一、二、三磷酸核苷和脱氧核苷。5-fudrp可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(thmidylate synthetase，ts)活力，使细胞增殖停止于s期(dna合成期)而死亡。在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并以伪代谢物的身份参与rna的合成，从而干扰rna的正常生理功能。氟脲嘧啶广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。化疗缺乏肿瘤选择性，主要不良反应是骨髓抑制、消化系统毒性以及皮肤炎症等不良反应。但氟尿嘧啶半衰期短极短(t1/2＝10分钟)，不可口服，需要持续静脉输注，因此大大增增加了患者的住院费用，影响生活质量，降低了患者依从性。
3、卡培他滨是可口服的氟尿嘧啶前药，口服后以涉及几种酶的三阶段机制转化为氟尿嘧啶。在第一步中，它被肝脏羧酸酯酶代谢为5′-脱氧5-氟胞苷(5
4、因此，发展基于肿瘤部位释药策略的前药，可有效降低药物的全身毒副作用。
技术实现思路
1、为了提供针对肿瘤部位释药的前药，并解决降低药物的全身毒副作用等技术问题，本专利技术提供一种氟尿嘧啶及其制药用途、药物或前药和制备方法。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种氟尿嘧啶gly-5fu，其特征在于，为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的化合物。
4、所述的一种氟尿嘧啶gly-5fu，具有下述式i的结构：
5、式i：
6、
7、所述糖基分子为自由糖基，选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰氨基乳糖基。
8、所述的一种氟尿嘧啶gly-5fu，选自如下结构式所示的化合物：
9、
10、优选地，所述一种氟尿嘧啶gly-5fu为治疗结直肠癌的药物的前药；
11、优选地，所述治疗结直肠癌的药物以氟尿嘧啶5fu作为药效活性成分；
12、优选地，所述前药还包括药物学上可接受的辅料。
13、糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的gly-5fu在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途。gly-5fu具有如下式i所示的结构：
14、式i：
15、
16、优选地，所述糖基选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰乳糖胺基；
17、优选地，所述抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
18、
19、优选地，所述抗结直肠癌药物以氟尿嘧啶5fu作为药效活性成分；
20、优选地，所述药物或前药还包括药物学上可接受的辅料；
21、优选地，所述抗结直肠癌药物或前药为口服药。
22、一种抗结直肠癌药物或前药，包括药效活性成分；所述药效活性成分包括：所述的一种氟尿嘧啶gly-5fu。
23、所述的一种抗结直肠癌药物或前药，还包括：药学上可接受的辅料。
24、一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，采用全酰基卤代糖或全酰基糖三氯乙酰亚胺酯和5fu经偶联反应制得。
25、所述全酰基卤代糖选自：全乙酰溴代糖、全苯甲酰基溴代糖、全乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯、全苯甲酰糖基三氯乙酰亚胺酯；
26、和/或，所述全乙酰溴代糖选自下述结构式的化合物：
27、
28、优选地，所述偶联反应指：全酰基卤代糖与5fu溶于有机溶剂后加入催化剂反应；
29、优选地，所述催化剂选自：三氟甲磺酸三甲基硅脂或三氟甲磺酸银；
30、优选地，所述有机溶剂选自：干燥乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮；
31、优选地，所述反应的温度为5-45℃；
32、优选地，所述反应的时间为0.5-3小时；
33、优选地，所述全酰基卤代糖/全酰基糖三氯乙酰亚胺酯、5fu、催化剂的用量比例为：1-2.5∶1.0：0.1-1.5；
34、优选地，所述反应完成后中和、过滤得到的液体浓缩得到粗产物，粗产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，加入甲醇钠，调反应液体ph9～11，反应完成后经酸性树脂中和到中性，过滤，滤液浓缩，得到的粗产物经葡聚糖凝胶柱纯化；
35、优选地，所述甲醇-二氯甲烷的混合溶液指甲醇和二氯甲烷按体积比1∶1～1∶4混合所得溶液；
36、优选地，所述调节ph指，滴入1m甲醇钠进行调节；
37、优选地，所述酸性树脂指酸性树脂resin ir120；
38、所述酸性树脂中和指粗产物溶于甲醇-二氯甲烷的混合溶液室温反应2小时后加入酸性树脂；
39、优选地，所述加入酸性树脂后搅拌至体系ph7.0；
40、优选地，所述葡聚糖凝胶柱纯化指：酸性树脂中和后产物过滤所得滤液浓缩，用sephadexg10柱，流动相为纯净水。
41、本专利技术的一些具体的实施例中的抗结直肠癌药物或前药选自如下结构式所示的化合物：
42、
43、化合物名称依次为：glc-5fu(葡萄糖基-5fu)、gal-5fu(半乳糖基-5fu)、xyl-5fu(木糖基-5fu)、galnac-5fu(乙酰氨基半乳糖基-5fu)、fuc-5fu(岩藻糖基-5fu)、man-5fu(甘露糖基-5fu)、lac-5fu(乳糖基-5fu)、glcnac-5fu(乙酰氨基葡萄糖基-5fu)、md-5fu(麦芽二糖基-5fu本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的化合物。
2.根据权利要求1所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，具有下述式I的结构：
3.根据权利要求1或2所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，所述糖基分子为自由糖基，选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰氨基乳糖基。
4.根据权利要求1-3任一所述的一种氟尿嘧啶Gly-5FU，其特征在于，选自如下结构式所示的化合物：
5.糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的Gly-5FU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途。
6.根据权利要求5所述的糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的Gly-5FU在制备抗结直肠癌药物或前药中的用途，其特征在于，Gly-5FU具有如下式I所示的结构：
7.一种抗结直肠癌药物或前药，包括药效活性成分；其特征在于，所述药效活性成分包括：权利要求1-4任一所述
8.根据权利要求7所述的一种抗结直肠癌药物或前药，其特征在于，还包括：药学上可接受的辅料。
9.一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，其特征在于，采用全酰基卤代糖或全酰基糖三氯乙酰亚胺酯和5FU经偶联反应制得。
10.根据权利要求9所述的一种抗结直肠癌药物或前药的制备方法，其特征在于，
...【技术特征摘要】
1.一种氟尿嘧啶gly-5fu，其特征在于，为糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的化合物。
2.根据权利要求1所述的一种氟尿嘧啶gly-5fu，其特征在于，具有下述式i的结构：
3.根据权利要求1或2所述的一种氟尿嘧啶gly-5fu，其特征在于，所述糖基分子为自由糖基，选自：葡萄糖基、半乳糖基、木糖基、乙酰氨基半乳糖基、岩藻糖基、甘露糖基、乳糖基、乙酰氨基葡萄糖基、麦芽二糖基、纤维二糖基、纤维三糖基、麦芽三糖基、龙胆二糖基、异麦芽二糖基、异麦芽三糖基、乙酰氨基乳糖基。
4.根据权利要求1-3任一所述的一种氟尿嘧啶gly-5fu，其特征在于，选自如下结构式所示的化合物：
5.糖基分子通过醚键与氟尿嘧啶相连的gly-5fu在制...
【专利技术属性】
技术研发人员：李学兵，程水红，许明悦，习淦，吕迅，刘通，
申请(专利权)人：中国科学院微生物研究所，
类型：发明
国别省市：
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